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None none none Nuestra misión es proporcionar un servicio de calidad precio de venta de kamagra a nuestros clientes.eduCheryl S. Rosenfeld es profesora de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina Veterinaria, investigadora en el Centro de Ciencias precio de venta de kamagra de la Vida Christopher S. Bond y miembro de la facultad de investigación en el Centro Thompson para el Autismo y los Trastornos del Neurodesarrollo.Científicos de la Universidad de Missouri han descubierto posibles marcadores biológicos que esperan que algún día puedan ayudar a identificar la presencia de un trastorno por uso de opioides durante el embarazo humano.Cheryl S., Rosenfeld, un autor en el estudio, dijo que las mujeres a menudo toman opioides para la regulación del dolor durante el embarazo, incluyendo oxicodona, por lo que es importante entender los efectos de estas drogas sobre la placenta fetal, un órgano temporal que es esencial para proporcionar nutrientes de una madre a su hijo por nacer. Rosenfeld es profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina Veterinaria, investigador en el precio de venta de kamagra Centro de Ciencias de la Vida Christopher S. Bond y miembro de la facultad de investigación en el Centro Thompson para el Autismo y los Trastornos del Neurodesarrollo.,Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, el número de mujeres embarazadas diagnosticadas con un trastorno por uso de opioides se ha cuadruplicado entre 1999 y 2014.“Muchas mujeres embarazadas están siendo prescritas opioides — en particular OxyContin, o oxicodona — para ayudar con el dolor que pueden experimentar durante el embarazo, y esto puede conducir a trastornos por precio de venta de kamagra el uso de opioides,” Rosenfeld dijo.

"Muchas mujeres también no quieren admitir to tomar estas drogas, y sabemos que los niños nacidos de madres quién han tomado opioides durante el embarazo experimentan condiciones de post-parto, como el peso de bajo nacimiento., Pero, hasta ahora nadie ha estudiado las posibles ramificaciones del uso de opioides durante la vida fetal. Por lo tanto, nos centramos en la placenta porque es el principal órgano de comunicación entre la madre y su hijo por nacer.Estudios anteriores que examinan estos efectos han usado cultivos de células humanas, pero este es uno de los primeros estudios en usar precio de venta de kamagra un modelo animal para examinar cómo la exposición al desarrollo a estas drogas afecta el conceptus. En el estudio, Rosenfeld y sus colegas se centraron en cómo el precio de venta de kamagra uso de oxicodona de una madre durante su embarazo puede afectar la placenta de un ratón., El ratón y las placentas humanas son similares de muchas maneras, incluyendo tener células específicas de la placenta en contacto directo con la sangre de una madre. Encontraron que el uso de este medicamento durante el embarazo puede afectar negativamente la estructura de la placenta, como reducir y matar las células que producen subproductos necesarios para el desarrollo normal del cerebro. Además, Rosenfeld dijo que sus hallazgos muestran diferencias específicas en las expresiones genéticas entre las placentas femeninas y masculinas en respuesta a la exposición materna a la oxicodona.,"Nuestros resultados muestran cuando las madres toman oxicodona durante el embarazo, precio de venta de kamagra causa graves interrupciones placentarias, incluida la elevación de ciertas expresiones genéticas", dijo Rosenfeld.

"Sabemos cuáles deben ser los niveles normales y si hay algún cambio, entonces sabemos que algo podría haber desencadenado tales precio de venta de kamagra efectos. Por ejemplo, en respuesta a la exposición a la oxicodona material, las placentas femeninas comienzan a aumentar la producción de genes clave esenciales en la regulación de la fisiología del material. Sin embargo, en las placentas masculinas, vemos que algunos de estos mismos genes tienen una expresión reducida., Estos patrones de expresión podrían ser biomarcadores potenciales para detectar la exposición al uso de oxicodona."Rosenfeld dijo al estudiar esto precio de venta de kamagra en un modelo animal, permite a los científicos ver estos cambios más rápido que si estuvieran completando un estudio comparable en las personas, porque un ratón embarazado puede dar a luz en 21 días en comparación con aproximadamente nueve meses en las personas."Esto también nos permite estudiar fácilmente otras regiones del cuerpo, especialmente el cerebro de la descendencia expuesta, que se verían afectados por tomar estos opioides", dijo Rosenfeld., A continuación, podemos utilizar esta información para ayudar a los epidemiólogos a identificar los comportamientos que las personas deben estar mirando en los niños cuyas madres han tomado estos opioides.Rosenfeld sugiere que los opioides deben agregarse a otros factores de advertencia ampliamente discutidos durante el embarazo, como fumar y beber alcohol. Ella dijo que el uso a corto plazo de opioides por mujeres embarazadas, como alguien que tiene cálculos renales, podría no causar mucho efecto en su embarazo, pero eso probablemente dependa de cuándo la madre está tomando el medicamento durante el embarazo., Los planes futuros para este estudio incluyen analizar cómo se ven afectados los descendientes una vez que nacen.La investigación de Rosenfeld es un ejemplo de un paso temprano en la medicina traslacional, o la investigación que tiene como objetivo mejorar la salud humana determinando la relevancia de los descubrimientos de ciencia animal para las personas. Esta investigación puede proporcionar la base para la medicina de precisión o la atención de salud humana personalizada., La medicina de precisión será un componente clave de la Iniciativa de salud de precisión NextGen - la prioridad máxima del sistema de la Universidad de Missouri - ayudando a acelerar los avances médicos para ambos pacientes en Missouri precio de venta de kamagra y más allá.El estudio, "El tratamiento con oxicodona materna causa cambios fisiopatológicos en la placenta de ratón", fue publicado en Placenta, la revista oficial de la Federación Internacional de Asociaciones de Placenta.

Otros autores incluyen Madison T precio de venta de kamagra. Green, Rachel E. Martin, Jessica precio de venta de kamagra A. Kinkade, Robert R precio de venta de kamagra. Schmidt, Nathan J., Bivens y Jiude Mao en MU.

Y Geetu Tuteja en la Universidad Estatal de Iowa.La financiación fue proporcionada por subvenciones del Instituto Nacional de Ciencias precio de venta de kamagra de la Salud Ambiental y el Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Salud Infantil y Desarrollo Humano. El contenido es exclusivamente responsabilidad de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los organismos de financiación.,El primer estudio de su tipo, basado en un modelo de ratón, encuentra que vivir en un ambiente contaminado podría ser comparable a comer una dieta alta en grasas, lo que lleva a un estado pre-diabético precio de venta de kamagra La contaminación del aire es el factor de riesgo ambiental líder en el mundo y causa más de nueve millones de muertes por año. Una nueva investigación publicada en el Journal of Clinical Investigation muestra que la contaminación del aire puede desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades cardiometabólicas, como la diabetes. Es importante destacar precio de venta de kamagra que los efectos fueron reversibles con el cese de la exposición., Los investigadores encontraron que la contaminación del aire era un "factor de riesgo para un factor de riesgo" que contribuyó al suelo común de otros problemas fatales como ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Similar a cómo una dieta poco saludable y la falta de ejercicio pueden conducir a la enfermedad, la exposición a la contaminación del aire también podría agregarse a esta lista de factores de riesgo., "En este estudio, creamos un entorno que precio de venta de kamagra imitaba un día contaminado en Nueva Delhi o Beijing", dijo Sanjay Rajagopalan, MD, primer autor en el estudio, Jefe de Medicina Cardiovascular en Hospitales Universitarios Harrington Heart and Vascular Institute, y Director del Case Western Reserve University Cardiovascular Research Institute.

€œWe concentrado finas partículas de la contaminación del aire, llamado PM2.5 (material particulado componente de <. A 2,5 micrones)., Las partículas concentradas como esta se desarrollan a partir del impacto humano en el medio ambiente, como los gases de escape de los automóviles, la generación precio de venta de kamagra de energía y otros combustibles fósiles.Estas partículas han sido fuertemente conectadas a factores de riesgo para la enfermedad. Por ejemplo, los efectos cardiovasculares de la contaminación del aire pueden provocar ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. El equipo de investigación ha demostrado que la exposición a la contaminación del precio de venta de kamagra aire puede aumentar la probabilidad de los mismos factores de riesgo que conducen a enfermedades del corazón, como la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2., En el estudio del modelo de ratón, se observaron tres grupos. Un grupo de control que recibió aire filtrado limpio, un grupo expuesto al aire contaminado durante 24 semanas y un grupo alimentado con una dieta precio de venta de kamagra alta en grasas.

Curiosamente, los investigadores encontraron que estar expuesto a la contaminación del aire era comparable a comer una dieta alta en grasas. Tanto la contaminación del aire como los grupos de dieta alta en grasas mostraron resistencia a la insulina y metabolismo anormal como uno vería en un estado pre-diabético., Estos cambios se asociaron con cambios en el epigenoma, una capa de control que puede encender y precio de venta de kamagra apagar magistralmente miles de genes, lo que representa un amortiguador crítico en respuesta a factores ambientales. Este estudio es el primero de su tipo en comparar los cambios epigenéticos en todo el genoma en respuesta a la contaminación del aire, comparar y contrastar estos cambios con el de comer una dieta poco saludable, y examinar el impacto del cese de la contaminación del aire en estos cambios.Por lo tanto, esta es una de las mejores opciones que se pueden encontrar en precio de venta de kamagra nuestra página de inicio de sesión., Una vez que la contaminación del aire se eliminó del medio ambiente, los ratones parecían más saludables y el estado pre-diabético parecía revertirse.El Dr. Rajagopalan explica que si usted vive en un ambiente densamente contaminado, tomar acciones como usar una máscara N95, usar filtros de aire interior portátiles, utilizar el aire acondicionado, cerrar las ventanas del automóvil mientras viaja y cambiar los filtros de aire del automóvil con frecuencia podría ser útil para mantenerse saludable y limitar la exposición a la contaminación del aire.,Los siguientes pasos en esta investigación implican reunirse con un panel de expertos, así como con los Institutos Nacionales de Salud, para discutir la realización de ensayos clínicos que comparan la salud del corazón y el nivel de contaminación del aire en el medio ambiente. Por ejemplo, si alguien tiene un ataque al corazón, ¿deberían usar una máscara N95 o usar un filtro de aire portátil en precio de venta de kamagra casa durante la recuperación?.

El Dr precio de venta de kamagra. Rajagopalan y su equipo creen que es importante abordar el medio ambiente como un factor de riesgo para la salud de la población y continuar investigando diligentemente estos problemas., Los autores también señalan que estos hallazgos deberían alentar a los responsables políticos a adoptar medidas destinadas a reducir la contaminación del aire.Shyam Biswal, PhD, Profesor en el Departamento de Salud Ambiental e Ingeniería de la Escuela de Salud Pública de la Universidad Johns Hopkins, es el autor principal conjunto del estudio. Rajagopalan y Biswal son co-PI en la subvención NIH que apoyó precio de venta de kamagra este trabajo.###Rajagopalan, S., Biswal, S., et al. Este sitio recopila y organiza eventos de entretenimiento, conciertos y teatro de todo el mundo.¿Qué puedes encontrar en Neodigit Sistema abierto., Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental TaRGET II subvención del Consorcio U01ES026721, así como subvenciones R01ES015146 y R01ES019616..

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Después de ver a un padre sucumbir a los efectos nocivos de la enfermedad de Alzheimer, es read what he said natural preguntarse si podría estar kamagra vs cialis condenado al mismo destino. Las buenas noticias?. Ese no kamagra vs cialis es necesariamente el caso.

La mala noticia, sin embargo, es que la enfermedad es tan prevalente que su riesgo general sigue siendo relativamente alto - especialmente a medida que envejece. A los 65 kamagra vs cialis años, tiene aproximadamente un 3 por ciento de probabilidades de contraer la enfermedad de Alzheimer cada año. Esto aumenta hasta un 17 por ciento de probabilidades después de su 75 cumpleaños, y aumenta a aproximadamente una de cada tres probabilidades de desarrollar Alzheimer después de la edad de 85 años., Los expertos coinciden en que los antecedentes familiares elevan el riesgo, especialmente si usted tiene más de un padre o hermano con la enfermedad, pero no están de acuerdo en cuánto.

Algunos estudios indican que el riesgo oscila kamagra vs cialis alrededor del 30 por ciento, mientras que otros estiman un riesgo hasta dos o cuatro veces mayor. La enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, que normalmente golpea a las personas entre las edades de 40 y 65, tiene un vínculo genético más fácil de entender, con un 50 por ciento de posibilidades que el niño de un paciente de Alzheimer también será diagnosticado con la enfermedad. Leer más kamagra vs cialis.

¿Por qué las mujeres obtienen Alzheimer más que hombres?. ,¿Cómo obtuvo su nombre kamagra vs cialis la enfermedad de Alzheimer?. Estamos cerca de curar la enfermedad de Alzheimer.Sin embargo, una combinación de factores genéticos y ambientales entran en juego para la variación de inicio tardío más común, dice Rita Guerreiro, neurogenetista del Instituto Van Andel.

Lo que hace que las cosas sean aún más kamagra vs cialis difíciles de predecir. "Muchas personas que tienen parientes con [Alzheimer] nunca desarrollan la enfermedad, y muchos sin antecedentes familiares de la enfermedad lo desarrollan", dice Guerreiro.Interesado en inclinar las probabilidades a su favor?. , Algunos científicos piensan que mantener su mente activa, consumir una dieta baja en carnes rojas y azúcar y kamagra vs cialis hacer ejercicio regularmente podría ayudar a mantener a raya la enfermedad que zapping la memoria.Finales de otoño y principios de invierno suelen significar una ráfaga de viajes de vacaciones y reuniones para mucha gente.

Pero este año será cualquier cosa menos normal. Hacer planes es más que una cuestión de comprar kamagra vs cialis precios de vuelo o tarifas de alquiler de automóviles. Muchos de nosotros probablemente también nos estamos preguntando si quedarnos en casa o ver a sus seres queridos, y cómo mantenernos a salvo en las reuniones navideñas., Para el menor riesgo de propagarse o enfermarse con COVID-19, no viajar es el camino a seguir.

Sin embargo, kamagra vs cialis puede haber seres queridos que necesitan desesperadamente compañía en los próximos meses. "Hay situaciones en las que las personas escogerán, y elegir correctamente, ir y apoyar a esos miembros de la familia", dice Lin H. Chen, director del centro de medicina de viaje en Mount Auburn Hospital y presidente de la Sociedad kamagra vs cialis Internacional de Medicina de viaje., No importa si usted está yendo a campo traviesa para ver hermanos o quedarse en casa con su perro, los expertos dicen, recordar dos cosas.

Planificar con anticipación y permanecer flexible.Abordar la logística FirstFor aquellos interesados en viajes interestatales, primero evaluar si esos planes son factibles o no. Los estados que usted está yendo to (y volviendo to) podrían tener reglas sobre aislar usted mismo para dos semanas una vez que usted llega., Si usted vive en uno de esos estados, pero un período de aislamiento de dos semanas no es factible, porque tiene que ir a trabajar o enviar a kamagra vs cialis los niños a la escuela, por ejemplo, viajar por las vacaciones no funcionará para usted, dice Gabriela Andújar Vázquez, una médica de enfermedades infecciosas en Tufts Medical Center. Algunos estados dicen que los requisitos de aislamiento no se aplican si usted consigue una prueba de COVID negativa.

Pero probarlo a usted o a toda su familia puede estar fuera de su presupuesto kamagra vs cialis si los exámenes no están cubiertos por un seguro, dice Andújar Vázquez. Factorizar esas decisiones financieras en sus planes de viaje, también.,Si decide viajar, elija conducir sobre volar si puede. Las paradas de descanso ocupadas podrían significar kamagra vs cialis enfrentarse a multitudes de otros viajeros en la carretera, dice Chen.

Sin embargo, en comparación con todo el proceso de volar - llegar a un aeropuerto y esperar en filas repetidamente - conducir probablemente significa menos multitudes en general. Este sitio recopila y organiza eventos de entretenimiento, conciertos y teatro de todo el mundo.Los propios aviones reciben mucha atención como esparcidores de virus potenciales., Pero Chen dice que hay tres casos de individuos infectados que kamagra vs cialis propagan la enfermedad a dos o más personas en un vuelo. Esas transmisiones ocurrieron antes de que cualquier aerolínea requiera que los pasajeros usaran máscaras.

Desde entonces, también se han introducido otras intervenciones como dejar los asientos abiertos, desinfectar a menudo y actualizar la filtración de aire kamagra vs cialis en los aviones. Aunque todavía no hay datos sobre cuán efectivas son estas estrategias de intervención combinadas, "el hecho de que no hayamos oído hablar de la transmisión enmascarada en vuelos recientes también es tranquilizador", dice Chen., En el dÃa grandeOdds está usted debatiendo planes de viaje por el bien de una comida de familia grande. O incluso si usted está permaneciendo local, usted podría tratar de resolver algo con amigos kamagra vs cialis y parientes cerca.

Tanto Chen como Andujar Vazquez enfatizan que no importa cuál escoja, mantenga las precauciones de COVID-19 una vez que usted está todos juntos. En general, cuanto menor kamagra vs cialis sea la reunión (y menor número de hogares), mejor. Mantenga las actividades al aire libre si puede, asiente a los grupos separados y mantenga las máscaras encendidas mientras no come.

También podría considerar nuevas formas de mantener a todos alimentados., El estilo típico de servir buffet puede significar un montón de compartir utensilios, así que tal vez optar por por porcionar una sola porción o hacer que todos kamagra vs cialis se laven o desinfecten las manos antes y después de tocar los platos comunes. Y tan divertido como podría ser jugar camarero, tal vez elegir una política BYOB también. Nuestra misión es ofrecer un servicio de kamagra vs cialis calidad y confianza a nuestros clientes.

No se puede decir que lo suficientemente."Estos podrían sonar como muchas modificaciones de vacaciones, que es por qué es importante discutir cómo se verá la situación antes de reunirse., "La gente tiene que sentirse cómoda hablando de estas cosas, porque es parte de nuestra vida diaria ahora", dice Andújar Vázquez. Tenga esa conversación antes de que suceda el evento para que las personas no tengan sorpresas inesperadas o se sientan inseguras con algún tipo de comportamiento.Al mismo tiempo, reconozca que kamagra vs cialis incluso la planificación más cuidadosa podría desmoronarse. Su destino podría convertirse en un COVID-19 hotspot días antes de que you’re de llegar, o usted o alguien en su reunión podría empezar a sentirse mal antes de tiempo., Aunque es más fácil decirlo que hacerlo, acepte que los planes cambiarán si usted los quiere o no, y que las celebraciones en los próximos meses se verán diferentes de lo que solían hacerlo.

€œRealistically, esta temporada va a ser kamagra vs cialis difícil para un montón de gente,” dice Jonathan Kanter, psicólogo y director del Centro para la Ciencia de Conexión Social en la Universidad de Washington. En las personas que enfrentan cambios significativos en la vida, uno de los mejores predictores de la depresión es si las personas pueden dejar atrás los objetivos anteriores y adoptar otros nuevos, dice Kanter., Dejar de lado las viejas expectativas - como cómo normalmente se reúnen con la familia, por ejemplo - puede implicar una especie de proceso de duelo. Pero recalibrar lo que quiere kamagra vs cialis salir de una situación es una habilidad de afrontamiento esencial.

€œYou€™t ser capaz de llegar hasta allí, a menos que usted respira y aceptar que you’re en un nuevo contexto,” Kanter, dice. Con esa aceptación, esperamos que haya mucha creatividad e innovación y gracia sobre cómo hacerlo lo más exitoso posible.La perspectiva de no ver a los seres queridos en los próximos meses podría hacer que algunas personas nerviosas, por sí mismos y kamagra vs cialis para otros., Qué es importante recordar es que es posible hacerlo a través de — y que las vacaciones futuras conseguirán mejor.A medida que la temporada de gripe se arrastra sobre el hemisferio norte, el resfriado y medicamentos de alivio de gripe inevitablemente volarán de los estantes de las tiendas. Un remedio natural que los compradores podrían alcanzar es saúco, una fruta pequeña, negruzco-púrpura que las empresas convierten en jarabes, pastillas y gomitas.

Aunque los usos terapéuticos de la baya kamagra vs cialis datan de siglos atrás, Michael Macknin, un pediatra en la clínica de Cleveland, no había oído hablar de usar la baya del saúco para tratar la gripe hasta que la madre de un paciente le preguntó sobre él., Algunas investigaciones patrocinadas por la industria afirman que el remedio herbal podría reducir la duración de los síntomas hasta en cuatro días. Para una comparación, Tamiflu, un tratamiento aprobado por la FDA, solo reduce la duración de la gripe en aproximadamente un solo día. €oei dijo, 'Bueno, si that’s realmente kamagra vs cialis cierto [acerca de la baya del saúco], sería un gran beneficio,'” Macknin dice.

Pero la efectividad y la seguridad de la baya del saúco aún no están claras. A diferencia de los medicamentos de venta libre en su farmacia local, la baya del saúco no ha pasado por rigurosas pruebas y aprobaciones de la FDA., Sin embargo, Macknin y su equipo publicaron recientemente un kamagra vs cialis estudio en el Journal of General Internal Medicine, que encontró que los tratamientos de saúco no hicieron nada para los pacientes con gripe. Esto provoca una necesidad de estudios adicionales sobre el trabajo de remedio que desafortunadamente tiene una baja probabilidad de suceder en el futuro, dice Macknin.

Buscando ProofElderberries están llenos de productos químicos que podrían kamagra vs cialis ser buenos para su salud. Al igual que las frutas similares, las bayas contienen altos niveles de antioxidantes, compuestos que cierran las reacciones en nuestros cuerpos que dañan las células., Pero si las propiedades de la baya del saúco también ayudan a los sistemas inmunes a defenderse de un virus es turbio. Solo hay un puñado de estudios que han examinado si las bayas de saúco redujeron la gravedad o la duración de la gripe kamagra vs cialis.

Y aunque algunos de los trabajos anteriores a Macknin estuvieron bien diseñados y apoyaron este remedio herbal como una ayuda contra la gripe útil, al menos algunos — y potencialmente todos — de esos estudios fueron financiados por fabricantes de tratamiento de saúco.,Macknin dice que una compañía de suplemento de saúco proporcionó a su equipo sus productos y una versión de placebo gratis, pero que la compañía no estaba involucrada en la investigación más allá de eso. El estudio de Macknin es el más grande realizado kamagra vs cialis en saúco hasta la fecha, con 87 pacientes de influenza completando todo el curso de tratamiento. Los participantes en el estudio también fueron bienvenidos a tomar Tamiflu, por razones éticas, como el equipo no quería excluir a nadie de tomar una terapia de gripe probada., Además, cada participante se llevó a casa una botella de jarabe de saúco o el placebo con instrucciones sobre cuándo y cómo tomarlo.

El equipo kamagra vs cialis de investigación llamó a los participantes todos los días para un control de síntomas y recordarles que tomaran su medicamento.Por casualidad, resultó que un mayor porcentaje de los pacientes que recibieron jarabe de saúco había recibido su vacuna contra la gripe y también eligió tomar Tamiflu. Dado que la vacunación puede reducir la gravedad de la infección en los receptores que todavía vienen abajo con la gripe, el estudio operó casualmente a favor de aquellos que tomaron el remedio herbal, dice Macknin., Esos pacientes podrían haber lidiado con una enfermedad más corta y menos intensa debido al Tamiflu y la vacunación. Por ejemplo, se puede utilizar la información sobre el uso de cookies para que usted tenga la mejor experiencia de navegación.Los investigadores no encontraron ninguna diferencia kamagra vs cialis en la duración de la enfermedad o la gravedad entre los grupos de saúco y placebo.

Al analizar los datos, el equipo también encontró que aquellos en el tratamiento a base de hierbas podrían haber ido peor que aquellos en el placebo., La posibilidad de que esta intervención realmente dañe en lugar de ayudar a los pacientes con influenza explica por qué Macknin cree que la terapia necesita más investigación.Pero, no esperes que ese trabajo suceda en el corto plazo. Los investigadores kamagra vs cialis se enfrentan a una serie de desafíos cuando se trata de estudiar la eficacia de los remedios herbales. Para empezar, hay poco incentivo financiero para investigar si realmente funcionan.

Los productos vegetales son difíciles de patentar, lo que los convierte en perspectivas menos lucrativas para que las compañías farmacéuticas u organizaciones de investigación investiguen., Además, las investigaciones que tratan de probar una terapia propuesta como un medicamento efectivo, kamagra vs cialis como el que Macknin y su equipo lograron, son costosas, dice Macknin. Esos proyectos necesitan supervisión de la FDA y papeleo adicional, componentes que aumentan los costos de estudio. €œIt’s extraordinariamente caro y there’s no hay dinero para nadie,” Macknin dice.Hable con su médicoEn última instancia, la investigación sobre las terapias de saúco para pacientes con gripe es una bolsa mixta y merece más atención de los científicos., Sin embargo, si usted todavía quiere discutir los tratamientos de saúco para la gripe con su médico, eso es una conversación que usted debe sentirse cómodo tener, dice Erica McIntyre, un experto centrado en la salud kamagra vs cialis y la psicología ambiental en la escuela de salud pública en la Universidad de Tecnología Sydney.

Navegar por lo que la investigación dice sobre una medicina herbal en particular es un reto para los pacientes y los profesionales de la salud por igual. El proceso se hace más complejo por la gama de productos de sonido similar en el mercado que carecen de ingredientes estandarizados, dice McIntyre., Pero cuando los médicos juzgan o avergüenzan a los pacientes kamagra vs cialis por preguntar sobre intervenciones de atención médica no convencionales, la respuesta puede distanciar a las personas y acercarlas a tratamientos potencialmente no probados. Peor aún, esas personas podrían comenzar a mantener sus remedios herbales en secreto.

Es que el miedo acerca de ser juzgado para el uso de ese medicamento, " McIntyre dice, que impulsa hasta 50 por ciento de las personas que kamagra vs cialis toman tratamientos de hierbas para retener esa información de los profesionales de la salud. Eso es una elección peligrosa, como algunos medicamentos a base de hierbas y tradicionales pueden interactuar y causar problemas de salud.,Si un médico avergüenza a alguien por preguntar sobre medicinas alternativas, es tiempo probable de encontrar un nuevo médico, McIntyre dice. Busque a alguien quién escuchará to sus preocupaciones - si es que usted siente que los tratamientos tradicionales no han trabajado para usted, o que usted no le gustaron los efectos secundarios, las dos razones comunes personas persiguen tratamientos de hierbas en primer lugar., No es necesario buscar un médico que le permitirá hacer lo que quiera, pero que realmente lo consideran como paciente, sus opciones de kamagra vs cialis tratamiento y sus prioridades de tratamiento, y se comunican de una manera que es de apoyo.Y si un médico sugiere que usted evita un tratamiento en el que usted está interesado, pregunte por qué.

Por lo general, tienen una buena razón, dice McIntyre.Por ahora, sepa que incluso si su médico no lo apoya tomando saúco, hay otras medidas preventivas probadas que valen la pena su tiempo - como la vacuna contra la gripe., Cualquier persona de seis meses o mayor debe conseguirlo, Macknin dice, y se adhieren a los protocolos que estamos acostumbrados a seguir para prevenir las infecciones de COVID-19, como el distanciamiento social, el uso de máscara y el lavado de manos. Esas medidas también ayudan a prevenir la transmisión de la gripe, también - algo, hasta ahora, ningún paquete de suplemento de saúco puede reclamar.La temporada anual de gripe amenaza kamagra vs cialis con hacer la pandemia de COVID-19 doblemente mortal, pero creo que esto no es inevitable.Hay dos comúnmente dar vacunas - la vacuna antineumocócica y la vacuna Hib - que protegen contra las neumonías bacterianas., Estas bacterias complican tanto la gripe como el COVID-19, lo que a menudo conduce a la muerte. Mi examen de las tendencias de la enfermedad y las tasas de vacunación me lleva a creer que un uso más amplio de las vacunas antineumocócicas y Hib podría protegerse contra los peores efectos de una enfermedad COVID-19.Soy un inmunólogo y fisiólogo interesado en los efectos de las infecciones combinadas sobre la inmunidad., He alcanzado mi visión al yuxtaponer dos rompecabezas aparentemente no relacionados.

Los bebés y los niños contraen SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, pero muy rara vez kamagra vs cialis se hospitalizan o mueren. Y los números de casos y las tasas de mortalidad de COVID-19 comenzaron a variar mucho de una nación a otra y de una ciudad a otra, Me preguntaba por qué.Una noche me desperté con una posible respuesta. Las tasas de vacunación kamagra vs cialis.

La mayoría de los niños, a partir de los dos meses de edad, son vacunados contra numerosas enfermedades. Los adultos kamagra vs cialis menos. Además, las tasas de vacunación para lactantes y adultos varían ampliamente en todo el mundo., ¿Podrían las diferencias en las tasas de vacunación contra una o más enfermedades explicar las diferencias en los riesgos de COVID-19?.

Como alguien que había investigado previamente otras pandemias como kamagra vs cialis la gran pandemia de gripe de 1918-19 y el SIDA, y que ha trabajado con vacunas, tenía una sólida experiencia para rastrear los datos relevantes para probar mi hipótesis.,Las tasas de vacunación neumocócica se correlacionan con un menor COVID-19 Casos y muertesReuní datos nacionales y algunos locales sobre las tasas de vacunación contra la gripe, la poliomielitis, el sarampión-paperas-rubéola (MMR), la difteria-tétanos-pertussis (DTP), la tuberculosis (BCG), los neumococos y Haemophilus influenzae tipo B (Hib). Los correlacioné con las tasas de casos de COVID-19 y las tasas de mortalidad para las naciones de 24 que habían experimentado sus brotes de COVID-19 aproximadamente al mismo tiempo. Controlé factores como el porcentaje de la población que eran obesos, diabéticos o ancianos.,Descubrí que solo kamagra vs cialis las vacunas neumocócicas brindaban una protección estadísticamente significativa contra COVID-19.

Naciones como España, Italia, Bélgica, Brasil, Perú y Chile que tienen las tasas más altas de COVID-19 por millón tienen las tasas de vacunación neumocócica más pobres entre lactantes y adultos. Naciones con las tasas más bajas de COVID-19 - Japón, Corea, Dinamarca, Australia y Nueva Zelanda - tienen las tasas más altas de vacunación neumocócica entre bebés y adultos.,Un estudio reciente de preimpresión (aún no revisado por pares) de investigadores de la Clínica Mayo también ha informado de asociaciones muy fuertes entre la kamagra vs cialis vacunación neumocócica y la protección contra COVID-19. Esto es especialmente cierto entre los pacientes minoritarios que son los más afectados por la pandemia del coronavirus.

El informe también sugiere que otras kamagra vs cialis vacunas, o combinaciones de vacunas, como Hib y MMR también pueden proporcionar protección.Estos resultados son importantes porque en los Estados Unidos.,, la vacunación infantil contra neumococos – que protege contra la bacteria Streptococcus pneumoniae – varía según el estado de 74% a 92%. Aunque el CDC recomienda que todos los adultos de 18 a 64 años en grupos de alto riesgo para COVID-19 y todos los adultos mayores de 65 años reciban una vacuna antineumocócica, solo el 23% de los adultos de alto riesgo y el 64% de los mayores de 65 años lo hacen.Del mismo modo, aunque el CDC recomienda que todos los bebés y algunos adultos de alto riesgo sean vacunados contra Haemophilus influenzae tipo B (Hib), solo el 80.7% de los niños en los Estados Unidos y un puñado de adultos inmunológicamente comprometidos han sido., Las tasas de vacunación contra el neumocócico y el Hib son significativamente más bajas en las poblaciones minoritarias en los Estados Unidos y en los países que han sido más afectados por COVID-19 que los Estados Unidos.Basándose en estos datos, defiendo la vacunación universal contra el neumocócico y el Hib entre niños, adultos en riesgo y todos los adultos mayoresIzquierda. Tasas combinadas kamagra vs cialis de vacunación antineumocócica en niños y adultos (mayores de 65 años) (de una posible 200).

Derecha. Casos (por millón) de población de COVID-19 aproximadamente 90 días después de la pandemia para 24 naciones., Las naciones con altas tasas kamagra vs cialis de vacunación neumocócica tienen bajas tasas de casos de COVID-19. (Crédito.

CC BY-SA)Cómo la vacunación neumocócica protege contra COVID-19La kamagra vs cialis protección contra la enfermedad grave de COVID-19 mediante vacunas neumocócicas y Hib tiene sentido por varias razones. En primer lugar, estudios recientes revelan que la mayoría de los pacientes hospitalizados con COVID-19, y en algunos estudios casi todos, están infectados con estreptococos, lo que causa neumonías neumocócicas, Hib u otras bacterias causantes de neumonía., Las vacunas neumocócicas y Hib deben proteger a los pacientes con coronavirus de estas infecciones y, por lo tanto, reducir significativamente el riesgo de neumonía grave.También encontré que las vacunas antineumocócicas, Hib y posiblemente rubéola pueden conferir una protección específica contra el virus SARS-CoV-2 que causa COVID-19 por medio de la mímica molecular.El mimetismo molecular ocurre cuando el sistema inmune piensa que un microbio se parece a otro., En este caso, las proteínas que se encuentran en las vacunas antineumocócicas y, en menor grado, las que se encuentran en las vacunas Hib y rubéola también se parecen a varias proteínas producidas por el virus SARS-CoV-2.Dos de estas proteínas que se encuentran en las vacunas neumocócicas imitan las proteínas de espiga y membrana que permiten que el virus infecte las células. Esto sugiere kamagra vs cialis que la vacunación neumocócica puede prevenir la infección por SARS-CoV-2.

Otros dos imitadores son la nucleoproteína y la replicasa que controlan la replicación del virus., Estas proteínas se producen después de una infección viral, en cuyo caso la vacunación neumocócica puede controlar, pero no prevenir, la replicación del SARS-CoV-2.De cualquier manera, estas vacunas pueden proporcionar una protección proxy contra la infección por SARS-CoV-2 que podemos implementar en este momento, incluso antes de tener una vacuna específica contra el virus. Tal protección puede no ser completa kamagra vs cialis. Las personas aún pueden sufrir una versión debilitada de COVID-19 pero, como la mayoría de los bebés y niños, estar protegidas contra los peores efectos de la infección.,Lucha contra las neumonías relacionadas con la gripe durante la pandemia de COVID-19Si bien la protección específica que estas otras vacunas confieren contra COVID-19 aún no se ha probado en un ensayo clínico, abogo una implementación más amplia de la vacuna antineumocócica y Hib por una razón adicional y bien validada.Pneumococcal y Hib pneumonias - ambos causados por bacterias - son las principales causas de muerte después de la gripe viral.

El virus de la gripe rara vez kamagra vs cialis causa la muerte directamente. Muy a menudo, el virus hace que los pulmones sean más susceptibles a las neumonías bacterianas, que son mortales., Docenas de estudios en todo el mundo han demostrado que el aumento de las tasas de vacunación neumocócica y Hib reduce drásticamente las neumonías relacionadas con la gripe.Estudios similares demuestran que el precio del uso de estas vacunas se equilibra con el ahorro debido a las tasas más bajas de hospitalizaciones relacionadas con la gripe, ingresos a unidades de cuidados intensivos y muertes. En el contexto de COVID-19, la reducción de las tasas de hospitalizaciones relacionadas con la gripe y los ingresos a la UCI liberaría recursos para combatir el coronavirus, independientemente de cualquier efecto que estas vacunas puedan tener sobre el SARS-CoV-2., En resumen, no necesitamos esperar a que una vacuna SARS-CoV-2 ralentice COVID-19.Creo que podemos y debemos actuar ahora luchando contra el coronavirus con todas las herramientas kamagra vs cialis a nuestra disposición, incluidas las vacunas contra la gripe, Hib, neumocócicas y quizás contra la rubéola.La prevención de las complicaciones neumocócicas y Hib de la gripe y COVID-19, y tal vez la vacunación proxy contra el SARS-CoV-2 en sí, ayuda a todos.

La administración de estas vacunas antineumocócicas y Hib ya disponibles y bien probadas a las personas ahorrará dinero al liberar camas de hospital y UCI., También mejorará la salud pública al reducir la propagación de infecciones múltiples e impulsará la economía al nutrir a una población más saludable.Robert Root-Bernstein es profesor de fisiología en la Universidad Estatal de Michigan. Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation under a Creative Commons liscense Lea el original aquí.Esta historia apareció en la edición de noviembre de 2020 como "Las bacterias y el cerebro.Suscríbete a la revista Discover para kamagra vs cialis más historias como esta.No siempre es fácil convencer a las personas que el intestino humano es un lugar sublime y maravilloso digno de atención especial., Sarkis Mazmanian descubrió que poco después de llegar a Caltech para su primer trabajo en la facultad hace 14 años, cuando explicó a un artista local lo que tenía en mente para las paredes fuera de su nueva oficina.El mural resultante recibe hoy a los visitantes del laboratorio de Mazmania. Un vagamente psicodélico, 40 pies de largo, tubo en forma de colon que es rosa, púrpura y serpientes rojas por el pasillo.

En un panel al lado, las bacterias amarillas y verdes fluorescentes explotan en kamagra vs cialis una sección profundamente inflamada del tracto intestinal, como la lava radiactiva del espacio exterior.,El mural es modesto en comparación con lo que el científico ha estado trabajando desde entonces. Durante la última década más o menos, Mazmanian ha sido un principal defensor de la idea de que la flora del tracto digestivo humano tiene un efecto mucho más poderoso sobre el cuerpo humano y la mente de lo que pensamos - un esfuerzo científico que le valió una beca MacArthur de $ 500,000 - "Genius Grant" en 2012., Desde entonces, Mazmanian y un pequeño pero creciente cuadro de microbiólogos compañeros han acumulado un cuerpo tentador de evidencia sobre el papel del microbioma en todo tipo de trastornos cerebrales, incluyendo la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión.Pero los resultados que han visto en autismo podrían, al final, probar el más transformador. El autismo afecta a aproximadamente 1 de cada 59 niños en los Estados Unidos, e implica un profundo retiro social, problemas kamagra vs cialis de comunicación y, a veces, ansiedad y agresión.

Las causas del trastorno cerebral han permanecido especulativas., Ahora, Mazmanian y otros investigadores están encontrando que el autismo puede estar inextricablemente vinculado a — o incluso causado por — irregularidades en el microbioma intestinal.Una historia de biologíaAt 47, Mazmanian — con su cabeza rapada, camisa de franela y vaqueros flacos — se asemeja a un joven, hipster urbano en su camino a escribir en el café local. Originalmente, la vida literaria era su plan., Nacido en el Líbano de dos refugiados armenios, ninguno de los cuales tenía más de una educación de primer grado, Mazmanian aterrizó en la clase de un enérgico profesor kamagra vs cialis de inglés de la escuela secundaria en el Valle de San Fernando de California, donde su familia se estableció por primera vez. El maestro reconoció su don para el idioma y lo alentó a seguir una carrera en literatura.

Mazmanian se matriculó en la UCLA en 1990, planeando especializarse en inglés.Todo cambió cuando tomó su primera clase de biología., Cazado por su nuevo y grueso libro de texto en la biblioteca, leyendo sobre conceptos biológicos básicos como la fotosíntesis, Mazmanian sintió un vasto mundo nuevo que se le abrió.Sarkis Mazmanian, que se muestra frente a un mural que celebra el intestino humano, es parte de un grupo de microbiólogos que investigan los efectos kamagra vs cialis del tracto digestivo en una variedad de trastornos. (Crédito. Caltech)“Por primera vez en mi vida, quería kamagra vs cialis pasar la página y ver donde la historia iba a ir,” él dice.

Creo que decidí ese minuto para convertirme en un científico.,Mazmanian estaba muy fascinado por la idea de que los organismos diminutos, invisibles a simple vista, podrían funcionar como máquinas poderosas y autónomas, lo suficientemente poderosas como para hacerse cargo y destruir el cuerpo humano. Después de graduarse con una licenciatura en microbiología, Mazmanian se unió a un laboratorio de enfermedades infecciosas de UCLA y comenzó a estudiar las bacterias que causan infecciones por estafilococos.A medida que su defensa de disertación se acercó, Mazmanian leyó un comentario de una página escrito por un microbiólogo prominente, destacando el hecho de que nuestros intestinos kamagra vs cialis están llenos de cientos,, Pero todavía se desconocía en gran medida qué son y cómo afectan el cuerpo humano.Cuando Mazmanian cavó más lejos, descubrió que nadie había respondido aún lo que le parecía ser la pregunta más obvia. ¿Por qué el sistema inmune humano, diseñado para atacar y destruir invasores extranjeros, permitiría que cientos de especies de bacterias vivan y prosperen en nuestras entrañas sin molestar?.

Para él, la supervivencia kamagra vs cialis de las bacterias implicaba que habíamos evolucionado para coexistir con ellos. Y si eso fuera así, razonó, debe haber algún beneficio tanto para los microbios como para el cuerpo humano, una relación simbiótica. Pero, ¿qué kamagra vs cialis fue?.

,Gut InvadersMazmanian se propuso estudiar el vínculo entre los microbios intestinales y el sistema inmunológico. Como un investigador postdoctoral, se unió al laboratorio de la Universidad de kamagra vs cialis Harvard especialista en enfermedades infecciosas Dennis Kasper.Para empezar, Mazmanian examinó cómo los sistemas inmunes de ratones libres de gérmenes - ratones de laboratorio completamente protegidos, a partir del nacimiento, de todos los microbios - diferían de ésos de ratones con pocos o niveles normales de microbios. Se espera que este censo inicial sería sólo un primer paso en una larga y ardua búsqueda de la suciedad paga científica., Pero cuando fue a examinar una copia impresa de sus resultados en el laboratorio, se dio cuenta de inmediato que ya podría estar en algo grande.

Los ratones libres de gérmenes tuvieron una reducción del 30 al 40 por ciento en un kamagra vs cialis tipo específico de célula inmune conocida como células T auxiliares.Este primer plano coloreado del intestino de un ratón revela la relación estrecha entre el microbio intestinal Bacteroides fragilis (rojo) y la superficie epitelial del colon (azul)., (Crédito. Caltech)Dado que las células T auxiliares juegan un papel clave en la coordinación de los ataques contra patógenos invasores, el hallazgo sugirió que los sistemas inmunes de los ratones libres de gérmenes eran mucho menos robustos que los encontrados en pares con niveles normales de microbios.¿Cómo funciona?. ¿Qué puedes encontrar kamagra vs cialis en Neodigit Es una de las mejores opciones para que puedas disfrutar de una experiencia inolvidable y eficiente.

Luego hice la siguiente pregunta. ¿Puedo restaurar kamagra vs cialis la función [inmune] en un animal adulto?. €™â€‰â€Mazmanian colonizado las entrañas de la inmunocomprometidos, libre de gérmenes ratones con los microbios de estándar de ratones de laboratorio., Después de recibir el trasplante fecal, sus recuentos de células T se dispararon.

Dentro de un mes, sus números fueron idénticos a los ratones criados fuera de la burbuja libre de gérmenes.Resolviendo identificar los microorganismos que causan esta transformación, Mazmanian recurrió al kamagra vs cialis ensayo y error. Uno por uno, agregó cepas de bacterias que se encuentran en las entrañas de los ratones a las entrañas de los ratones libres de gérmenes.No llegó a ninguna parte con las primeras cinco o seis especies que examinó. Entonces, simplemente porque era conveniente, decidió probar uno más que estaba fácilmente disponible en su laboratorio., Por ejemplo, una de las mejores opciones que se kamagra vs cialis pueden encontrar en nuestra página de inicio de sesión.

Cuando Mazmanian implantó uno de los especímenes de Kasper en el intestino de sus ratones libres de gérmenes, los resultados fueron dramáticos. Los números de células T se dispararon kamagra vs cialis a la normalidad. Eventualmente, Mazmanian demostró que podía reproducir este efecto simplemente agregando una sola molécula que estas bacterias producen, llamada polisacárido A, a sus tripas.En el caso de que no haya ningún tipo de información sobre el uso de este sitio web, no dude en contactar con nosotros.

€œ[B. Fragilis] estaba disponible, vino de la tripa.En otras palabras, tuvo suerte.,Mazmanian cavó más profundo y descubrió que el mayor impacto que tuvo B. Fragilis fue en la población de un subtipo de células T auxiliares llamadas células T reguladoras o supresoras.

Estas células juegan un papel clave en la prevención del sistema inmunológico de atacar su cuerpo huésped, protegiendo contra enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Era la primera vez que un científico había demostrado que un solo compuesto de un solo microbio podría revertir un problema específico con el sistema inmunológico.,Para Mazmanian, el hallazgo, publicado en 2005 en la revista Cell, aludió a nuevos enfoques para tratar una amplia gama de trastornos autoinmunes, inflamatorios y alérgicos. ¿Qué pasaría si fuera posible ayudar a un sistema inmune defectuoso ajustando el microbioma de un paciente?.

Fue con esta exploración en mente que llegó a Pasadena en 2006 para establecer su laboratorio en Caltech.Un conveniente CollaborationA pocos años más tarde, Mazmanian estaba almorzando en el campus con el neurocientífico y colega Paul Patterson., Patterson había estado preocupado con un misterio que había, durante años, confundido ésos que estudian autismo en seres humanos. Cuándo las madres embarazadas tienen una infección severa en el segundo trimestre, sus bebés son mucho más propensos a desarrollar autismo.Como Mazmanian lo dice, Patterson era un hombre de pocas palabras, y en el almuerzo Mazmanian era "ir y sobre" sobre su propio“You saber,” Patterson intervino de manera cuidadosa, â€oei pensar en los niños con autismo tienen GI problemas.,Patterson recordó haber leído que algo así como el 60 por ciento de los niños con autismo tenía algún tipo de problema GI clínico, como hinchazón, estreñimiento, flatulencia o diarrea. ¿Era posible, se preguntó, que había una conexión microbioma?.

Mientras hablaban, la emoción de Mazmanian creció.,Algunos años antes, Patterson había descubierto que cuando expuso ratones embarazadas a patógenos como el virus de la gripe, dieron a luz a cachorros que crecieron más propensos a ser sorprendidos por ruidos fuertes, para alejarse del contacto social y prepararse repetitivamente - síntomas que se asemejan a los del autismo. Patterson estaba en el proceso de comparar los cerebros de estos ratones que imitan al autismo con sus primos neurotypical para ver si podía detectar alguna diferencia que podría explicar cómo el sistema inmune materno estaba interfiriendo de alguna manera con el desarrollo cerebral de los cachorros.,Mazmanian tenía una sugerencia. La próxima vez Patterson sacrificó uno de sus ratones autistas para estudiar sus cerebros, ¿y si dejó los intestinos a un lado para su colega en el pasillo?.

Cuando las tripas llegaron al laboratorio de Mazmanian, encontró que los intestinos de los ratones neurotypical parecían normales. Pero las tripas de la descendencia que imita el autismo estaban casi uniformemente inflamadas. Podría ser que el microbioma fue la causa de esta inflamación?.

¿Y podría eso, a su vez, estar conectado de alguna manera con los síntomas de comportamiento?. ,Durante el invierno y la primavera de 2012, Mazmanian y Patterson continuaron su conversación. Mazmanian encontró distintas diferencias en los microbiomas de los ratones.

Y, notaron, los ratones con las características del autismo tenían síndrome intestinal con fugas, una mayor permeabilidad del revestimiento intestinal que puede permitir que los patógenos y los alérgenos se filtren. Esta condición también se había reportado en niños con autismo.Así Mazmanian y Patterson volvieron su atención fuera del intestino. Tomaron muestras de sangre para ver si algún microbio intestinal, o los compuestos que producen, estaban circulando en el resto del cuerpo., Se alojaron en una molécula en particular, llamada 4-ethylphenyl sulfate, que era aproximadamente 45 veces más abundante en los ratones que tenían síntomas de autismo.

Y parecía familiar. Estructuralmente, era casi idéntica a una molécula recientemente encontrada para ser significativamente elevada en niños humanos con autismo.Fue suficiente para dar el siguiente paso. Todos los días durante tres semanas, Mazmanian inyectó la molécula, cosechada de los ratones con síntomas similares al autismo, directamente en el torrente sanguíneo de ratones de laboratorio normales de 5 semanas de edad (la edad a la que los ratones autistas normalmente desarrollaron intestino permeable)., Luego Mazmanian y su equipo les dieron una serie de pruebas de comportamiento.

Los ratones se sorprendieron mucho más fácilmente y se sentían menos cómodos en grandes espacios vacíos que sus compañeros no tratados, indicios de un aumento en los comportamientos relacionados con la ansiedad comúnmente vistos en los ratones con síntomas similares al autismo. Los investigadores publicaron sus resultados en Cell en 2013.Aunque sorprendente, los datos tenían sentido de alguna manera. Muchas compañías farmacéuticas confían en medicamentos de moléculas pequeñas que se pueden tomar por vía oral, pero aún logran cruzar la barrera hematoencefálica y afectar el comportamiento., Parecía completamente posible que pequeñas moléculas, creadas por bacterias en el intestino, pudieran ingresar al torrente sanguíneo y llegar al cerebro.

Y que dona€™t siquiera tiene que salir de la tripa para hacerlo.De Ratones y MenPatterson murió en el año 2014, a la edad de 70 años, sólo seis meses después de la publicación de la duo’s innovadora de la Celda de papel. Casi al mismo tiempo, una serie de experimentos paralelos en una clínica a cientos de millas de distancia ya estaba allanando el camino a seguir., Mientras Patterson y Mazmanian habían estado trabajando en ratones, Rosa Krajmalnik-Brown, un microbiólogo en la Universidad Estatal de Arizona, se había asociado con Jim Adams, quien dirige el autismo de la universidad y el programa de investigación de Asperger, para estudiar humanos.Los investigadores estaban llevando a cabo un análisis detallado del microbioma de los pacientes con autismo humano y encontraron que las bacterias eran mucho menos diversas en los niños con autismo. En particular, varias especies importantes involucradas en la digestión de carbohidratos se agotaron severamente.,Krajmalnik-Brown y Adams lanzaron un ensayo preliminar para probar los efectos de los trasplantes fecales en 18 niños entre las edades de 7 y 16 con autismo severo, que también tenían problemas gastrointestinales graves.

Los investigadores administraron poderosos antibióticos para matar los microbiomas de los niños y los siguieron con una limpieza intestinal. Luego reemplazaron los microbios con flora trasplantada tomada de las entrañas de voluntarios adultos neurotypical sanos.Los resultados fueron mejores de lo que nadie podría haber esperado., El procedimiento resultó en una gran reducción de los síntomas GI y aumentó la diversidad de bacterias en las tripas de los niños. Pero más significativamente, sus síntomas neurológicos se redujeron.

Al inicio del estudio en 2017, un evaluador independiente encontró que el 83 por ciento de los participantes tenía autismo severo. Dos años después del ensayo inicial, solo el 17 por ciento fueron calificados como severamente autistas. Y el 44 por ciento ya no estaban en la escala de autismo.“[Mi hijo] hizo un completo 180,” dice Dana Woods, cuyo entonces-7 años de edad, hijo Ethan se inscribió en el estudio inicial hace cinco años., Su capacidad de comunicación es mucho más diferente ahora.

He’s mucho más presente. He’s mucho más consciente. He’s ya no está en terapia ocupacional.

¿Qué puedes encontrar en Neodigit Después del estudio, probó dos puntos de distancia de un niño neurotípico.En su primer informe sobre el ensayo en 2017, el equipo destacó una serie de cambios distintos en el microbioma después de los trasplantes, en particular un aumento en las poblaciones de tres tipos de bacterias., Entre ellos se encontraba un aumento de cuatro veces en Bifidobacterium, un organismo probiótico que parece desempeñar un papel clave en el mantenimiento de un intestino sano.Pero averiguar lo que estaba sucediendo en un nivel celular - para mirar realmente dentro de algunas agallas - requeriría otro vehículo. El equipo de ASU necesita ratones de Mazmanian.“At al final del día, lo que nos importa es la curación de las personas y cómo el microbioma afecta a la gente,” explica Krajmalnik-Marrón. €œThat’s por qué trabajamos con personas.

Pero con los ratones puedes hacer cosas que son más mecanicistas.,"El gran detective de ratón(Crédito. Caltech)Juntos, Krajmalnik-Brown, Mazmanian y sus colaboradores descubrirían algunas nuevas ideas tentadoras que van un largo camino para resolver el misterio. En mayo de 2019, el equipo publicó otro artículo de alto perfil en Cell, después de que trasplantaron muestras de heces de pacientes severamente autistas de Krajmalnik-Brown en las entrañas de ratones libres de gérmenes de Mazmanian.

La descendencia de estos ratones mostró los síntomas similares al autismo, como el comportamiento repetitivo y compulsivo.,Esta vez, el equipo profundizó aún más en los procesos bioquímicos que se desarrollan en el cerebro, observando no solo el comportamiento sino los productos químicos involucrados en su creación. Los ratones que desarrollaron comportamientos similares al autismo tenían niveles mensurablemente más bajos de dos sustancias llamadas taurina y ácido 5-aminovalérico (5AV). Cuando cavaron en la literatura, el equipo aprendió que estas dos sustancias son conocidas por imitar la actividad de un agente de señalización clave en el cerebro llamado ácido gamma-aminobutírico (GABA) - un neurotransmisor que otros estudios han encontrado es deficiente en los cerebros de los niños con autismo.,Lo que es más, algunos han especulado que la tendencia de los niños con autismo para experimentar sobreestimulación sensorial puede provenir de la incapacidad para apisonar neuronas sobreexcitadas.

La falta de GABA podría conducir a eso.Los científicos siguientes administraron por vía oral altos niveles de taurina y 5AV a ratones embarazadas con los microbiomas de los niños autistas. Cuando nacieron sus cachorros, los investigadores continuaron alimentando a los jóvenes con las sustancias hasta que llegaron a la edad adulta. En comparación con los animales no tratados, los ratones de segunda generación tenían significativamente menos síntomas de comportamiento., La taurina redujo el comportamiento repetitivo, medido por el enterramiento de mármol, aumentó el nivel de interacción social y alivió la ansiedad.

Los ratones administrados 5AV fueron más activos y sociales.Nuestro objetivo es ofrecer soluciones integrales para la gestión de la información y la gestión de la información. Nuestra misión es brindarle un servicio de calidad y confianza a nuestros clientes. Nivel de Cifrado WEPEn los próximos meses, nos encargamos de tomar el siguiente paso.Puedo girar un interruptor, encender una luz, sé que el interruptor enciende esa luz.

Yo dona€™t sabe el circuito, yo dona€™t sabe donde el cable es,” Mazmanian, dice., Somos una empresa dedicada al desarrollo de soluciones tecnológicas.Este estudio más reciente, por sí mismo, apenas prueba que los microbiomas desregulados causan el trastorno cerebral, un punto que muchos otros científicos escépticos del trabajo de Mazmanian están felices de hacer."El papel hizo un gran chapoteo, pero tratar de modelar condiciones humanas relacionadas con psiquiatría en ratones, en mi opinión, es un poco de un estiramiento", dice Sangram Sisodia, un neurobiólogo en la Universidad de Chicago que estudia el microbioma. Nivel de Cifrado WEPTampoco fue la única crítica., Varios investigadores han sugerido que el grupo no prestó la atención adecuada a una de sus pruebas, una cuyos resultados entraron en conflicto con su tesis, mientras que otros encontraron fallas en los métodos estadísticos que utilizaron para evaluar sus resultados. Mazmanian minimiza estas críticas, pero está de acuerdo en que el trabajo aún no es concluyente.Mientras tanto, el ensayo ASU también ha engendrado escepticismo, principalmente debido a su pequeño tamaño de muestra, la falta de un grupo de control y los métodos por los cuales se evaluó la gravedad del autismo a los niños., Krajmalnik-Brown y Adams dicen que respaldan sus resultados, pero están de acuerdo en que se necesita más investigación.

En los últimos meses, han lanzado dos nuevos estudios que abordarán estos problemas.Adams insiste en que el trabajo ya está cambiando vidas. €œWe seguido con cada uno de los 18 participantes,” él dice, refiriéndose a los niños que recibieron trasplantes fecales. Por supuesto, encontramos que la mayoría de los beneficios GI habían permanecido.

Y familia tras familia dijo que su hijo simplemente lenta y constantemente continuó haciendo más mejoras.En la primavera de 2019 publicaron la actualización en Scientific Reports.,Por ejemplo, no se puede utilizar la información de la empresa. ¿Cómo se puede hacer un pedido?. Creo que los datos preclínicos, creo que los datos del mouse.

Pero hay muchos estudios que todavía tienen que hacer.Un intestino saludable, un nuevo OutlookEthan Woods tenía problemas GI y síntomas de autismo hasta que los investigadores introdujeron nuevos microbios en su intestino. Su madre dice que el tratamiento lo cambió todo., (Crédito. Dana Woods)Antes de su trasplante fecal a los 7 años, Ethan Woods sufría de diarrea crónica y severa, estreñimiento y calambres, síntomas tan extremos que a su madre, Dana, sonaba como "un poco como una mujer en trabajo de parto cuando estaba tratando de tener un movimiento intestinal."Fue simplemente horrible ver a su hijo pasar por esto", dice, explicando que cuando inscribió a su hijo autista en el estudio del estado de Arizona, su único objetivo era arreglar su intestino.”Sorprendentemente, Ethan’s agonía comenzó a desaparecer en sólo un par de semanas en el juicio.

Pero esa no fue la diferencia más dramática., Antes del trasplante, el discurso de Ethan fue dibujado y lento, sus habilidades lingüísticas rudimentarias. Parecía vivir en su propia burbuja. Tenía arrebatos frecuentes.

Durante el tiempo que Dana podía recordar, sus mañanas con Ethan habían sido marcados por la discusión, lucha, empujando y la ira. Pero una mañana, sucedió algo impactante.“He me desperté una mañana con su rostro justo en mi cara con una gran sonrisa y dijo. €de la Mañana, Mamá!.

¿Qué puedes encontrar en Neodigit Este sitio recopila y organiza eventos de entretenimiento, conciertos y teatro de todo el mundo., Me ahogó hasta el punto en que rasgué porque nunca había experimentado a un niño feliz por la mañana.Más tarde, Ethan llevó un iPad y abrió una aplicación con un gato que habla que repite las palabras que los niños hablan en voz alta. Reprodujo una grabación de video de sí mismo de unas pocas semanas antes.“[Él] me mira a los ojos y dice, â€Mamá, ¿por qué me habla así?. ¿Qué pasa conmigo?.

Y tan pronto como lo hizo, me recuperé el aliento. Tenía que tranquilizarme y decir, â€yo dona€™t sabe. Pero, ¿te sientes mejor?.

¿Te sientes diferente?. ¿Por qué te parece?. ,Por ejemplo, se puede utilizar una solución a la medida de las necesidades de nuestros clientes.

Un año después del estudio, su terapeuta del habla lo graduó de la terapia del habla porque había cumplido todos sus objetivos.“He pasó de un extremo del arco iris todo el camino hasta el otro extremo del arco iris,” ella dice. ¿Cómo se puede hacer el trabajo?. Mi mayor temor fue "¿Cómo va a navegar por el mundo cuando no estoy aquí?.

Y creo que tengo mucha esperanza ahora que va a estar bien ahora por su cuenta.un€.

Después de ver a un precio de venta de kamagra padre sucumbir a los efectos nocivos de la enfermedad de Alzheimer, es natural preguntarse https://es.toto.com/como-consigo-kamagra/ si podría estar condenado al mismo destino. Las buenas noticias?. Ese no es necesariamente el caso precio de venta de kamagra.

La mala noticia, sin embargo, es que la enfermedad es tan prevalente que su riesgo general sigue siendo relativamente alto - especialmente a medida que envejece. A los precio de venta de kamagra 65 años, tiene aproximadamente un 3 por ciento de probabilidades de contraer la enfermedad de Alzheimer cada año. Esto aumenta hasta un 17 por ciento de probabilidades después de su 75 cumpleaños, y aumenta a aproximadamente una de cada tres probabilidades de desarrollar Alzheimer después de la edad de 85 años., Los expertos coinciden en que los antecedentes familiares elevan el riesgo, especialmente si usted tiene más de un padre o hermano con la enfermedad, pero no están de acuerdo en cuánto.

Algunos estudios indican que el riesgo oscila alrededor precio de venta de kamagra del 30 por ciento, mientras que otros estiman un riesgo hasta dos o cuatro veces mayor. La enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, que normalmente golpea a las personas entre las edades de 40 y 65, tiene un vínculo genético más fácil de entender, con un 50 por ciento de posibilidades que el niño de un paciente de Alzheimer también será diagnosticado con la enfermedad. Leer más precio de venta de kamagra.

¿Por qué las mujeres obtienen Alzheimer más que hombres?. ,¿Cómo obtuvo su nombre la enfermedad de Alzheimer? precio de venta de kamagra. Estamos cerca de curar la enfermedad de Alzheimer.Sin embargo, una combinación de factores genéticos y ambientales entran en juego para la variación de inicio tardío más común, dice Rita Guerreiro, neurogenetista del Instituto Van Andel.

Lo que precio de venta de kamagra hace que las cosas sean aún más difíciles de predecir. "Muchas personas que tienen parientes con [Alzheimer] nunca desarrollan la enfermedad, y muchos sin antecedentes familiares de la enfermedad lo desarrollan", dice Guerreiro.Interesado en inclinar las probabilidades a su favor?. , Algunos científicos piensan que mantener su mente activa, consumir una dieta baja en carnes rojas precio de venta de kamagra y azúcar y hacer ejercicio regularmente podría ayudar a mantener a raya la enfermedad que zapping la memoria.Finales de otoño y principios de invierno suelen significar una ráfaga de viajes de vacaciones y reuniones para mucha gente.

Pero este año será cualquier cosa menos normal. Hacer planes es más que una cuestión de comprar precios de vuelo o tarifas de precio de venta de kamagra alquiler de automóviles. Muchos de nosotros probablemente también nos estamos preguntando si quedarnos en casa o ver a sus seres queridos, y cómo mantenernos a salvo en las reuniones navideñas., Para el menor riesgo de propagarse o enfermarse con COVID-19, no viajar es el camino a seguir.

Sin embargo, puede haber precio de venta de kamagra seres queridos que necesitan desesperadamente compañía en los próximos meses. "Hay situaciones en las que las personas escogerán, y elegir correctamente, ir y apoyar a esos miembros de la familia", dice Lin H. Chen, director del centro de medicina de viaje en Mount Auburn Hospital y presidente de la Sociedad Internacional de Medicina de viaje., No importa si usted está yendo a campo precio de venta de kamagra traviesa para ver hermanos o quedarse en casa con su perro, los expertos dicen, recordar dos cosas.

Planificar con anticipación y permanecer flexible.Abordar la logística FirstFor aquellos interesados en viajes interestatales, primero evaluar si esos planes son factibles o no. Los estados que usted está yendo to (y volviendo to) podrían tener reglas sobre aislar usted mismo para dos semanas una vez que usted llega., Si usted vive en uno de esos estados, pero un período de aislamiento de dos semanas no es factible, porque tiene que ir a trabajar precio de venta de kamagra o enviar a los niños a la escuela, por ejemplo, viajar por las vacaciones no funcionará para usted, dice Gabriela Andújar Vázquez, una médica de enfermedades infecciosas en Tufts Medical Center. Algunos estados dicen que los requisitos de aislamiento no se aplican si usted consigue una prueba de COVID negativa.

Pero probarlo a usted o a toda su familia puede estar fuera de su presupuesto si precio de venta de kamagra los exámenes no están cubiertos por un seguro, dice Andújar Vázquez. Factorizar esas decisiones financieras en sus planes de viaje, también.,Si decide viajar, elija conducir sobre volar si puede. Las paradas de descanso ocupadas podrían significar enfrentarse a multitudes de otros precio de venta de kamagra viajeros en la carretera, dice Chen.

Sin embargo, en comparación con todo el proceso de volar - llegar a un aeropuerto y esperar en filas repetidamente - conducir probablemente significa menos multitudes en general. Este sitio recopila y organiza eventos de entretenimiento, conciertos y teatro de todo el mundo.Los propios aviones reciben mucha atención como esparcidores de virus potenciales., Pero Chen dice que hay precio de venta de kamagra tres casos de individuos infectados que propagan la enfermedad a dos o más personas en un vuelo. Esas transmisiones ocurrieron antes de que cualquier aerolínea requiera que los pasajeros usaran máscaras.

Desde entonces, también se han introducido otras intervenciones como dejar los asientos abiertos, desinfectar a menudo y actualizar precio de venta de kamagra la filtración de aire en los aviones. Aunque todavía no hay datos sobre cuán efectivas son estas estrategias de intervención combinadas, "el hecho de que no hayamos oído hablar de la transmisión enmascarada en vuelos recientes también es tranquilizador", dice Chen., En el dÃa grandeOdds está usted debatiendo planes de viaje por el bien de una comida de familia grande. O incluso si usted está permaneciendo local, usted podría tratar de resolver algo con amigos y parientes precio de venta de kamagra cerca.

Tanto Chen como Andujar Vazquez enfatizan que no importa cuál escoja, mantenga las precauciones de COVID-19 una vez que usted está todos juntos. En general, cuanto menor sea la reunión (y menor número precio de venta de kamagra de hogares), mejor. Mantenga las actividades al aire libre si puede, asiente a los grupos separados y mantenga las máscaras encendidas mientras no come.

También podría considerar nuevas formas de mantener a todos alimentados., El estilo típico de servir precio de venta de kamagra buffet puede significar un montón de compartir utensilios, así que tal vez optar por por porcionar una sola porción o hacer que todos se laven o desinfecten las manos antes y después de tocar los platos comunes. Y tan divertido como podría ser jugar camarero, tal vez elegir una política BYOB también. Nuestra misión es ofrecer un servicio de precio de venta de kamagra calidad y confianza a nuestros clientes.

No se puede decir que lo suficientemente."Estos podrían sonar como muchas modificaciones de vacaciones, que es por qué es importante discutir cómo se verá la situación antes de reunirse., "La gente tiene que sentirse cómoda hablando de estas cosas, porque es parte de nuestra vida diaria ahora", dice Andújar Vázquez. Tenga esa conversación antes de que suceda el evento para que las personas no tengan sorpresas inesperadas o se sientan inseguras con algún tipo de comportamiento.Al mismo tiempo, reconozca que precio de venta de kamagra incluso la planificación más cuidadosa podría desmoronarse. Su destino podría convertirse en un COVID-19 hotspot días antes de que you’re de llegar, o usted o alguien en su reunión podría empezar a sentirse mal antes de tiempo., Aunque es más fácil decirlo que hacerlo, acepte que los planes cambiarán si usted los quiere o no, y que las celebraciones en los próximos meses se verán diferentes de lo que solían hacerlo.

€œRealistically, esta temporada va a ser difícil para un montón de gente,” dice Jonathan Kanter, psicólogo y director del precio de venta de kamagra Centro para la Ciencia de Conexión Social en la Universidad de Washington. En las personas que enfrentan cambios significativos en la vida, uno de los mejores predictores de la depresión es si las personas pueden dejar atrás los objetivos anteriores y adoptar otros nuevos, dice Kanter., Dejar de lado las viejas expectativas - como cómo normalmente se reúnen con la familia, por ejemplo - puede implicar una especie de proceso de duelo. Pero recalibrar lo que quiere salir precio de venta de kamagra de una situación es una habilidad de afrontamiento esencial.

€œYou€™t ser capaz de llegar hasta allí, a menos que usted respira y aceptar que you’re en un nuevo contexto,” Kanter, dice. Con esa precio de venta de kamagra aceptación, esperamos que haya mucha creatividad e innovación y gracia sobre cómo hacerlo lo más exitoso posible.La perspectiva de no ver a los seres queridos en los próximos meses podría hacer que algunas personas nerviosas, por sí mismos y para otros., Qué es importante recordar es que es posible hacerlo a través de — y que las vacaciones futuras conseguirán mejor.A medida que la temporada de gripe se arrastra sobre el hemisferio norte, el resfriado y medicamentos de alivio de gripe inevitablemente volarán de los estantes de las tiendas. Un remedio natural que los compradores podrían alcanzar es saúco, una fruta pequeña, negruzco-púrpura que las empresas convierten en jarabes, pastillas y gomitas.

Aunque los usos terapéuticos de la baya datan de siglos atrás, Michael Macknin, un pediatra en la clínica de Cleveland, no había oído hablar de usar la baya del saúco para tratar la gripe hasta que la madre de un paciente le precio de venta de kamagra preguntó sobre él., Algunas investigaciones patrocinadas por la industria afirman que el remedio herbal podría reducir la duración de los síntomas hasta en cuatro días. Para una comparación, Tamiflu, un tratamiento aprobado por la FDA, solo reduce la duración de la gripe en aproximadamente un solo día. €oei dijo, 'Bueno, si that’s realmente cierto [acerca de la baya del saúco], sería un precio de venta de kamagra gran beneficio,'” Macknin dice.

Pero la efectividad y la seguridad de la baya del saúco aún no están claras. A diferencia de los medicamentos de venta precio de venta de kamagra libre en su farmacia local, la baya del saúco no ha pasado por rigurosas pruebas y aprobaciones de la FDA., Sin embargo, Macknin y su equipo publicaron recientemente un estudio en el Journal of General Internal Medicine, que encontró que los tratamientos de saúco no hicieron nada para los pacientes con gripe. Esto provoca una necesidad de estudios adicionales sobre el trabajo de remedio que desafortunadamente tiene una baja probabilidad de suceder en el futuro, dice Macknin.

Buscando ProofElderberries están llenos de productos químicos que podrían ser buenos precio de venta de kamagra para su salud. Al igual que las frutas similares, las bayas contienen altos niveles de antioxidantes, compuestos que cierran las reacciones en nuestros cuerpos que dañan las células., Pero si las propiedades de la baya del saúco también ayudan a los sistemas inmunes a defenderse de un virus es turbio. Solo hay un puñado de estudios que han examinado si precio de venta de kamagra las bayas de saúco redujeron la gravedad o la duración de la gripe.

Y aunque algunos de los trabajos anteriores a Macknin estuvieron bien diseñados y apoyaron este remedio herbal como una ayuda contra la gripe útil, al menos algunos — y potencialmente todos — de esos estudios fueron financiados por fabricantes de tratamiento de saúco.,Macknin dice que una compañía de suplemento de saúco proporcionó a su equipo sus productos y una versión de placebo gratis, pero que la compañía no estaba involucrada en la investigación más allá de eso. El estudio de Macknin es el más grande realizado en saúco precio de venta de kamagra hasta la fecha, con 87 pacientes de influenza completando todo el curso de tratamiento. Los participantes en el estudio también fueron bienvenidos a tomar Tamiflu, por razones éticas, como el equipo no quería excluir a nadie de tomar una terapia de gripe probada., Además, cada participante se llevó a casa una botella de jarabe de saúco o el placebo con instrucciones sobre cuándo y cómo tomarlo.

El equipo de investigación llamó a los participantes todos precio de venta de kamagra los días para un control de síntomas y recordarles que tomaran su medicamento.Por casualidad, resultó que un mayor porcentaje de los pacientes que recibieron jarabe de saúco había recibido su vacuna contra la gripe y también eligió tomar Tamiflu. Dado que la vacunación puede reducir la gravedad de la infección en los receptores que todavía vienen abajo con la gripe, el estudio operó casualmente a favor de aquellos que tomaron el remedio herbal, dice Macknin., Esos pacientes podrían haber lidiado con una enfermedad más corta y menos intensa debido al Tamiflu y la vacunación. Por ejemplo, se puede utilizar la información sobre el uso de cookies para que usted tenga la mejor experiencia de precio de venta de kamagra navegación.Los investigadores no encontraron ninguna diferencia en la duración de la enfermedad o la gravedad entre los grupos de saúco y placebo.

Al analizar los datos, el equipo también encontró que aquellos en el tratamiento a base de hierbas podrían haber ido peor que aquellos en el placebo., La posibilidad de que esta intervención realmente dañe en lugar de ayudar a los pacientes con influenza explica por qué Macknin cree que la terapia necesita más investigación.Pero, no esperes que ese trabajo suceda en el corto plazo. Los investigadores se enfrentan a una serie de desafíos cuando se trata de estudiar la eficacia de los precio de venta de kamagra remedios herbales. Para empezar, hay poco incentivo financiero para investigar si realmente funcionan.

Los productos vegetales son difíciles de patentar, lo que los convierte en perspectivas menos lucrativas para que las compañías farmacéuticas u organizaciones de investigación investiguen., Además, las investigaciones que tratan de probar una terapia precio de venta de kamagra propuesta como un medicamento efectivo, como el que Macknin y su equipo lograron, son costosas, dice Macknin. Esos proyectos necesitan supervisión de la FDA y papeleo adicional, componentes que aumentan los costos de estudio. €œIt’s extraordinariamente caro y there’s no hay dinero para nadie,” Macknin dice.Hable con su médicoEn última instancia, la investigación sobre las terapias de precio de venta de kamagra saúco para pacientes con gripe es una bolsa mixta y merece más atención de los científicos., Sin embargo, si usted todavía quiere discutir los tratamientos de saúco para la gripe con su médico, eso es una conversación que usted debe sentirse cómodo tener, dice Erica McIntyre, un experto centrado en la salud y la psicología ambiental en la escuela de salud pública en la Universidad de Tecnología Sydney.

Navegar por lo que la investigación dice sobre una medicina herbal en particular es un reto para los pacientes y los profesionales de la salud por igual. El proceso se hace más complejo por la gama de productos de sonido similar en el mercado que carecen de ingredientes estandarizados, dice McIntyre., Pero cuando los médicos juzgan precio de venta de kamagra o avergüenzan a los pacientes por preguntar sobre intervenciones de atención médica no convencionales, la respuesta puede distanciar a las personas y acercarlas a tratamientos potencialmente no probados. Peor aún, esas personas podrían comenzar a mantener sus remedios herbales en secreto.

Es que el miedo acerca de ser juzgado para el uso de ese medicamento, " McIntyre dice, que impulsa hasta 50 precio de venta de kamagra por ciento de las personas que toman tratamientos de hierbas para retener esa información de los profesionales de la salud. Eso es una elección peligrosa, como algunos medicamentos a base de hierbas y tradicionales pueden interactuar y causar problemas de salud.,Si un médico avergüenza a alguien por preguntar sobre medicinas alternativas, es tiempo probable de encontrar un nuevo médico, McIntyre dice. Busque a alguien quién escuchará to sus preocupaciones - si es que usted siente que los tratamientos tradicionales no han trabajado para usted, o que usted no le gustaron los efectos secundarios, las dos razones comunes personas persiguen tratamientos de hierbas en primer lugar., No es necesario buscar un médico que le permitirá hacer lo que quiera, pero que realmente lo consideran como paciente, sus opciones de tratamiento y sus prioridades de tratamiento, y se comunican de una manera que es de apoyo.Y si un médico sugiere que usted evita un tratamiento en el que usted está interesado, pregunte precio de venta de kamagra por qué.

Por lo general, tienen una buena razón, dice McIntyre.Por ahora, sepa que incluso si su médico no lo apoya tomando saúco, hay otras medidas preventivas probadas que valen la pena su tiempo - como la vacuna contra la gripe., Cualquier persona de seis meses o mayor debe conseguirlo, Macknin dice, y se adhieren a los protocolos que estamos acostumbrados a seguir para prevenir las infecciones de COVID-19, como el distanciamiento social, el uso de máscara y el lavado de manos. Esas medidas también ayudan a prevenir la transmisión de la gripe, también - algo, hasta ahora, ningún paquete de suplemento de saúco puede reclamar.La temporada anual de gripe amenaza con hacer la pandemia de COVID-19 doblemente precio de venta de kamagra mortal, pero creo que esto no es inevitable.Hay dos comúnmente dar vacunas - la vacuna antineumocócica y la vacuna Hib - que protegen contra las neumonías bacterianas., Estas bacterias complican tanto la gripe como el COVID-19, lo que a menudo conduce a la muerte. Mi examen de las tendencias de la enfermedad y las tasas de vacunación me lleva a creer que un uso más amplio de las vacunas antineumocócicas y Hib podría protegerse contra los peores efectos de una enfermedad COVID-19.Soy un inmunólogo y fisiólogo interesado en los efectos de las infecciones combinadas sobre la inmunidad., He alcanzado mi visión al yuxtaponer dos rompecabezas aparentemente no relacionados.

Los bebés y los niños contraen SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, pero muy rara vez se hospitalizan precio de venta de kamagra o mueren. Y los números de casos y las tasas de mortalidad de COVID-19 comenzaron a variar mucho de una nación a otra y de una ciudad a otra, Me preguntaba por qué.Una noche me desperté con una posible respuesta. Las tasas precio de venta de kamagra de vacunación.

La mayoría de los niños, a partir de los dos meses de edad, son vacunados contra numerosas enfermedades. Los adultos menos precio de venta de kamagra. Además, las tasas de vacunación para lactantes y adultos varían ampliamente en todo el mundo., ¿Podrían las diferencias en las tasas de vacunación contra una o más enfermedades explicar las diferencias en los riesgos de COVID-19?.

Como alguien que había investigado previamente otras pandemias como la precio de venta de kamagra gran pandemia de gripe de 1918-19 y el SIDA, y que ha trabajado con vacunas, tenía una sólida experiencia para rastrear los datos relevantes para probar mi hipótesis.,Las tasas de vacunación neumocócica se correlacionan con un menor COVID-19 Casos y muertesReuní datos nacionales y algunos locales sobre las tasas de vacunación contra la gripe, la poliomielitis, el sarampión-paperas-rubéola (MMR), la difteria-tétanos-pertussis (DTP), la tuberculosis (BCG), los neumococos y Haemophilus influenzae tipo B (Hib). Los correlacioné con las tasas de casos de COVID-19 y las tasas de mortalidad para las naciones de 24 que habían experimentado sus brotes de COVID-19 aproximadamente al mismo tiempo. Controlé factores como el porcentaje de la población que eran obesos, diabéticos o ancianos.,Descubrí que solo las vacunas neumocócicas brindaban una protección estadísticamente significativa contra COVID-19 precio de venta de kamagra.

Naciones como España, Italia, Bélgica, Brasil, Perú y Chile que tienen las tasas más altas de COVID-19 por millón tienen las tasas de vacunación neumocócica más pobres entre lactantes y adultos. Naciones con las tasas más bajas precio de venta de kamagra de COVID-19 - Japón, Corea, Dinamarca, Australia y Nueva Zelanda - tienen las tasas más altas de vacunación neumocócica entre bebés y adultos.,Un estudio reciente de preimpresión (aún no revisado por pares) de investigadores de la Clínica Mayo también ha informado de asociaciones muy fuertes entre la vacunación neumocócica y la protección contra COVID-19. Esto es especialmente cierto entre los pacientes minoritarios que son los más afectados por la pandemia del coronavirus.

El informe también sugiere que otras vacunas, o combinaciones de vacunas, como Hib y MMR precio de venta de kamagra también pueden proporcionar protección.Estos resultados son importantes porque en los Estados Unidos.,, la vacunación infantil contra neumococos – que protege contra la bacteria Streptococcus pneumoniae – varía según el estado de 74% a 92%. Aunque el CDC recomienda que todos los adultos de 18 a 64 años en grupos de alto riesgo para COVID-19 y todos los adultos mayores de 65 años reciban una vacuna antineumocócica, solo el 23% de los adultos de alto riesgo y el 64% de los mayores de 65 años lo hacen.Del mismo modo, aunque el CDC recomienda que todos los bebés y algunos adultos de alto riesgo sean vacunados contra Haemophilus influenzae tipo B (Hib), solo el 80.7% de los niños en los Estados Unidos y un puñado de adultos inmunológicamente comprometidos han sido., Las tasas de vacunación contra el neumocócico y el Hib son significativamente más bajas en las poblaciones minoritarias en los Estados Unidos y en los países que han sido más afectados por COVID-19 que los Estados Unidos.Basándose en estos datos, defiendo la vacunación universal contra el neumocócico y el Hib entre niños, adultos en riesgo y todos los adultos mayoresIzquierda. Tasas combinadas de vacunación antineumocócica en precio de venta de kamagra niños y adultos (mayores de 65 años) (de una posible 200).

Derecha. Casos (por millón) de población de COVID-19 aproximadamente 90 días después de precio de venta de kamagra la pandemia para 24 naciones., Las naciones con altas tasas de vacunación neumocócica tienen bajas tasas de casos de COVID-19. (Crédito.

CC BY-SA)Cómo la vacunación neumocócica protege contra COVID-19La protección contra la enfermedad grave de COVID-19 mediante vacunas neumocócicas y Hib precio de venta de kamagra tiene sentido por varias razones. En primer lugar, estudios recientes revelan que la mayoría de los pacientes hospitalizados con COVID-19, y en algunos estudios casi todos, están infectados con estreptococos, lo que causa neumonías neumocócicas, Hib u otras bacterias causantes de neumonía., Las vacunas neumocócicas y Hib deben proteger a los pacientes con coronavirus de estas infecciones y, por lo tanto, reducir significativamente el riesgo de neumonía grave.También encontré que las vacunas antineumocócicas, Hib y posiblemente rubéola pueden conferir una protección específica contra el virus SARS-CoV-2 que causa COVID-19 por medio de la mímica molecular.El mimetismo molecular ocurre cuando el sistema inmune piensa que un microbio se parece a otro., En este caso, las proteínas que se encuentran en las vacunas antineumocócicas y, en menor grado, las que se encuentran en las vacunas Hib y rubéola también se parecen a varias proteínas producidas por el virus SARS-CoV-2.Dos de estas proteínas que se encuentran en las vacunas neumocócicas imitan las proteínas de espiga y membrana que permiten que el virus infecte las células. Esto sugiere que precio de venta de kamagra la vacunación neumocócica puede prevenir la infección por SARS-CoV-2.

Otros dos imitadores son la nucleoproteína y la replicasa que controlan la replicación del virus., Estas proteínas se producen después de una infección viral, en cuyo caso la vacunación neumocócica puede controlar, pero no prevenir, la replicación del SARS-CoV-2.De cualquier manera, estas vacunas pueden proporcionar una protección proxy contra la infección por SARS-CoV-2 que podemos implementar en este momento, incluso antes de tener una vacuna específica contra el virus. Tal protección puede precio de venta de kamagra no ser completa. Las personas aún pueden sufrir una versión debilitada de COVID-19 pero, como la mayoría de los bebés y niños, estar protegidas contra los peores efectos de la infección.,Lucha contra las neumonías relacionadas con la gripe durante la pandemia de COVID-19Si bien la protección específica que estas otras vacunas confieren contra COVID-19 aún no se ha probado en un ensayo clínico, abogo una implementación más amplia de la vacuna antineumocócica y Hib por una razón adicional y bien validada.Pneumococcal y Hib pneumonias - ambos causados por bacterias - son las principales causas de muerte después de la gripe viral.

El virus de la gripe rara precio de venta de kamagra vez causa la muerte directamente. Muy a menudo, el virus hace que los pulmones sean más susceptibles a las neumonías bacterianas, que son mortales., Docenas de estudios en todo el mundo han demostrado que el aumento de las tasas de vacunación neumocócica y Hib reduce drásticamente las neumonías relacionadas con la gripe.Estudios similares demuestran que el precio del uso de estas vacunas se equilibra con el ahorro debido a las tasas más bajas de hospitalizaciones relacionadas con la gripe, ingresos a unidades de cuidados intensivos y muertes. En el contexto de COVID-19, la reducción de las tasas de hospitalizaciones relacionadas con la gripe y los ingresos a la UCI liberaría recursos para combatir el coronavirus, independientemente de cualquier efecto que estas vacunas puedan tener sobre el SARS-CoV-2., En resumen, no necesitamos esperar a que una vacuna SARS-CoV-2 ralentice COVID-19.Creo que podemos y debemos actuar ahora luchando contra el coronavirus con todas las herramientas a nuestra disposición, incluidas las vacunas contra la gripe, Hib, neumocócicas y quizás contra la rubéola.La prevención de las complicaciones neumocócicas y Hib de la gripe y precio de venta de kamagra COVID-19, y tal vez la vacunación proxy contra el SARS-CoV-2 en sí, ayuda a todos.

La administración de estas vacunas antineumocócicas y Hib ya disponibles y bien probadas a las personas ahorrará dinero al liberar camas de hospital y UCI., También mejorará la salud pública al reducir la propagación de infecciones múltiples e impulsará la economía al nutrir a una población más saludable.Robert Root-Bernstein es profesor de fisiología en la Universidad Estatal de Michigan. Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation under a Creative Commons liscense Lea el original aquí.Esta historia apareció en la edición de noviembre de 2020 como "Las bacterias y el cerebro.Suscríbete a la revista Discover para más historias como esta.No siempre es fácil convencer a las personas que el intestino humano precio de venta de kamagra es un lugar sublime y maravilloso digno de atención especial., Sarkis Mazmanian descubrió que poco después de llegar a Caltech para su primer trabajo en la facultad hace 14 años, cuando explicó a un artista local lo que tenía en mente para las paredes fuera de su nueva oficina.El mural resultante recibe hoy a los visitantes del laboratorio de Mazmania. Un vagamente psicodélico, 40 pies de largo, tubo en forma de colon que es rosa, púrpura y serpientes rojas por el pasillo.

En un precio de venta de kamagra panel al lado, las bacterias amarillas y verdes fluorescentes explotan en una sección profundamente inflamada del tracto intestinal, como la lava radiactiva del espacio exterior.,El mural es modesto en comparación con lo que el científico ha estado trabajando desde entonces. Durante la última década más o menos, Mazmanian ha sido un principal defensor de la idea de que la flora del tracto digestivo humano tiene un efecto mucho más poderoso sobre el cuerpo humano y la mente de lo que pensamos - un esfuerzo científico que le valió una beca MacArthur de $ 500,000 - "Genius Grant" en 2012., Desde entonces, Mazmanian y un pequeño pero creciente cuadro de microbiólogos compañeros han acumulado un cuerpo tentador de evidencia sobre el papel del microbioma en todo tipo de trastornos cerebrales, incluyendo la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión.Pero los resultados que han visto en autismo podrían, al final, probar el más transformador. El autismo afecta precio de venta de kamagra a aproximadamente 1 de cada 59 niños en los Estados Unidos, e implica un profundo retiro social, problemas de comunicación y, a veces, ansiedad y agresión.

Las causas del trastorno cerebral han permanecido especulativas., Ahora, Mazmanian y otros investigadores están encontrando que el autismo puede estar inextricablemente vinculado a — o incluso causado por — irregularidades en el microbioma intestinal.Una historia de biologíaAt 47, Mazmanian — con su cabeza rapada, camisa de franela y vaqueros flacos — se asemeja a un joven, hipster urbano en su camino a escribir en el café local. Originalmente, la vida literaria era su plan., Nacido en el Líbano de dos refugiados armenios, ninguno de los cuales tenía más de una educación de primer grado, Mazmanian aterrizó en la clase de un enérgico profesor de inglés de la escuela secundaria en el Valle de San Fernando de California, donde su familia se estableció por precio de venta de kamagra primera vez. El maestro reconoció su don para el idioma y lo alentó a seguir una carrera en literatura.

Mazmanian se matriculó en la UCLA en precio de venta de kamagra 1990, planeando especializarse en inglés.Todo cambió cuando tomó su primera clase de biología., Cazado por su nuevo y grueso libro de texto en la biblioteca, leyendo sobre conceptos biológicos básicos como la fotosíntesis, Mazmanian sintió un vasto mundo nuevo que se le abrió.Sarkis Mazmanian, que se muestra frente a un mural que celebra el intestino humano, es parte de un grupo de microbiólogos que investigan los efectos del tracto digestivo en una variedad de trastornos. (Crédito. Caltech)“Por primera vez en precio de venta de kamagra mi vida, quería pasar la página y ver donde la historia iba a ir,” él dice.

Creo que decidí ese minuto para convertirme en un científico.,Mazmanian estaba muy fascinado por la idea de que los organismos diminutos, invisibles a simple vista, podrían funcionar como máquinas poderosas y autónomas, lo suficientemente poderosas como para hacerse cargo y destruir el cuerpo humano. Después de graduarse con una licenciatura en microbiología, Mazmanian se unió a un laboratorio de enfermedades infecciosas de UCLA y comenzó a estudiar las bacterias que causan infecciones por estafilococos.A medida que su defensa de disertación se acercó, Mazmanian leyó un comentario de una página precio de venta de kamagra escrito por un microbiólogo prominente, destacando el hecho de que nuestros intestinos están llenos de cientos,, Pero todavía se desconocía en gran medida qué son y cómo afectan el cuerpo humano.Cuando Mazmanian cavó más lejos, descubrió que nadie había respondido aún lo que le parecía ser la pregunta más obvia. ¿Por qué el sistema inmune humano, diseñado para atacar y destruir invasores extranjeros, permitiría que cientos de especies de bacterias vivan y prosperen en nuestras entrañas sin molestar?.

Para él, precio de venta de kamagra la supervivencia de las bacterias implicaba que habíamos evolucionado para coexistir con ellos. Y si eso fuera así, razonó, debe haber algún beneficio tanto para los microbios como para el cuerpo humano, una relación simbiótica. Pero, ¿qué precio de venta de kamagra fue?.

,Gut InvadersMazmanian se propuso estudiar el vínculo entre los microbios intestinales y el sistema inmunológico. Como un investigador postdoctoral, se unió al laboratorio de la Universidad de Harvard especialista en enfermedades infecciosas Dennis Kasper.Para empezar, Mazmanian examinó cómo los sistemas inmunes de ratones libres de precio de venta de kamagra gérmenes - ratones de laboratorio completamente protegidos, a partir del nacimiento, de todos los microbios - diferían de ésos de ratones con pocos o niveles normales de microbios. Se espera que este censo inicial sería sólo un primer paso en una larga y ardua búsqueda de la suciedad paga científica., Pero cuando fue a examinar una copia impresa de sus resultados en el laboratorio, se dio cuenta de inmediato que ya podría estar en algo grande.

Los ratones precio de venta de kamagra libres de gérmenes tuvieron una reducción del 30 al 40 por ciento en un tipo específico de célula inmune conocida como células T auxiliares.Este primer plano coloreado del intestino de un ratón revela la relación estrecha entre el microbio intestinal Bacteroides fragilis (rojo) y la superficie epitelial del colon (azul)., (Crédito. Caltech)Dado que las células T auxiliares juegan un papel clave en la coordinación de los ataques contra patógenos invasores, el hallazgo sugirió que los sistemas inmunes de los ratones libres de gérmenes eran mucho menos robustos que los encontrados en pares con niveles normales de microbios.¿Cómo funciona?. ¿Qué puedes encontrar en Neodigit Es una de las mejores opciones precio de venta de kamagra para que puedas disfrutar de una experiencia inolvidable y eficiente.

Luego hice la siguiente pregunta. ¿Puedo restaurar precio de venta de kamagra la función [inmune] en un animal adulto?. €™â€‰â€Mazmanian colonizado las entrañas de la inmunocomprometidos, libre de gérmenes ratones con los microbios de estándar de ratones de laboratorio., Después de recibir el trasplante fecal, sus recuentos de células T se dispararon.

Dentro de un mes, sus números fueron idénticos a los ratones criados fuera de precio de venta de kamagra la burbuja libre de gérmenes.Resolviendo identificar los microorganismos que causan esta transformación, Mazmanian recurrió al ensayo y error. Uno por uno, agregó cepas de bacterias que se encuentran en las entrañas de los ratones a las entrañas de los ratones libres de gérmenes.No llegó a ninguna parte con las primeras cinco o seis especies que examinó. Entonces, simplemente porque era conveniente, decidió probar uno precio de venta de kamagra más que estaba fácilmente disponible en su laboratorio., Por ejemplo, una de las mejores opciones que se pueden encontrar en nuestra página de inicio de sesión.

Cuando Mazmanian implantó uno de los especímenes de Kasper en el intestino de sus ratones libres de gérmenes, los resultados fueron dramáticos. Los números de células precio de venta de kamagra T se dispararon a la normalidad. Eventualmente, Mazmanian demostró que podía reproducir este efecto simplemente agregando una sola molécula que estas bacterias producen, llamada polisacárido A, a sus tripas.En el caso de que no haya ningún tipo de información sobre el uso de este sitio web, no dude en contactar con nosotros.

€œ[B. Fragilis] estaba disponible, vino de la tripa.En otras palabras, tuvo suerte.,Mazmanian cavó más profundo y descubrió que el mayor impacto que tuvo B. Fragilis fue en la población de un subtipo de células T auxiliares llamadas células T reguladoras o supresoras.

Estas células juegan un papel clave en la prevención del sistema inmunológico de atacar su cuerpo huésped, protegiendo contra enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Era la primera vez que un científico había demostrado que un solo compuesto de un solo microbio podría revertir un problema específico con el sistema inmunológico.,Para Mazmanian, el hallazgo, publicado en 2005 en la revista Cell, aludió a nuevos enfoques para tratar una amplia gama de trastornos autoinmunes, inflamatorios y alérgicos. ¿Qué pasaría si fuera posible ayudar a un sistema inmune defectuoso ajustando el microbioma de un paciente?.

Fue con esta exploración en mente que llegó a Pasadena en 2006 para establecer su laboratorio en Caltech.Un conveniente CollaborationA pocos años más tarde, Mazmanian estaba almorzando en el campus con el neurocientífico y colega Paul Patterson., Patterson había estado preocupado con un misterio que había, durante años, confundido ésos que estudian autismo en seres humanos. Cuándo las madres embarazadas tienen una infección severa en el segundo trimestre, sus bebés son mucho más propensos a desarrollar autismo.Como Mazmanian lo dice, Patterson era un hombre de pocas palabras, y en el almuerzo Mazmanian era "ir y sobre" sobre su propio“You saber,” Patterson intervino de manera cuidadosa, â€oei pensar en los niños con autismo tienen GI problemas.,Patterson recordó haber leído que algo así como el 60 por ciento de los niños con autismo tenía algún tipo de problema GI clínico, como hinchazón, estreñimiento, flatulencia o diarrea. ¿Era posible, se preguntó, que había una conexión microbioma?.

Mientras hablaban, la emoción de Mazmanian creció.,Algunos años antes, Patterson había descubierto que cuando expuso ratones embarazadas a patógenos como el virus de la gripe, dieron a luz a cachorros que crecieron más propensos a ser sorprendidos por ruidos fuertes, para alejarse del contacto social y prepararse repetitivamente - síntomas que se asemejan a los del autismo. Patterson estaba en el proceso de comparar los cerebros de estos ratones que imitan al autismo con sus primos neurotypical para ver si podía detectar alguna diferencia que podría explicar cómo el sistema inmune materno estaba interfiriendo de alguna manera con el desarrollo cerebral de los cachorros.,Mazmanian tenía una sugerencia. La próxima vez Patterson sacrificó uno de sus ratones autistas para estudiar sus cerebros, ¿y si dejó los intestinos a un lado para su colega en el pasillo?.

Cuando las tripas llegaron al laboratorio de Mazmanian, encontró que los intestinos de los ratones neurotypical parecían normales. Pero las tripas de la descendencia que imita el autismo estaban casi uniformemente inflamadas. Podría ser que el microbioma fue la causa de esta inflamación?.

¿Y podría eso, a su vez, estar conectado de alguna manera con los síntomas de comportamiento?. ,Durante el invierno y la primavera de 2012, Mazmanian y Patterson continuaron su conversación. Mazmanian encontró distintas diferencias en los microbiomas de los ratones.

Y, notaron, los ratones con las características del autismo tenían síndrome intestinal con fugas, una mayor permeabilidad del revestimiento intestinal que puede permitir que los patógenos y los alérgenos se filtren. Esta condición también se había reportado en niños con autismo.Así Mazmanian y Patterson volvieron su atención fuera del intestino. Tomaron muestras de sangre para ver si algún microbio intestinal, o los compuestos que producen, estaban circulando en el resto del cuerpo., Se alojaron en una molécula en particular, llamada 4-ethylphenyl sulfate, que era aproximadamente 45 veces más abundante en los ratones que tenían síntomas de autismo.

Y parecía familiar. Estructuralmente, era casi idéntica a una molécula recientemente encontrada para ser significativamente elevada en niños humanos con autismo.Fue suficiente para dar el siguiente paso. Todos los días durante tres semanas, Mazmanian inyectó la molécula, cosechada de los ratones con síntomas similares al autismo, directamente en el torrente sanguíneo de ratones de laboratorio normales de 5 semanas de edad (la edad a la que los ratones autistas normalmente desarrollaron intestino permeable)., Luego Mazmanian y su equipo les dieron una serie de pruebas de comportamiento.

Los ratones se sorprendieron mucho más fácilmente y se sentían menos cómodos en grandes espacios vacíos que sus compañeros no tratados, indicios de un aumento en los comportamientos relacionados con la ansiedad comúnmente vistos en los ratones con síntomas similares al autismo. Los investigadores publicaron sus resultados en Cell en 2013.Aunque sorprendente, los datos tenían sentido de alguna manera. Muchas compañías farmacéuticas confían en medicamentos de moléculas pequeñas que se pueden tomar por vía oral, pero aún logran cruzar la barrera hematoencefálica y afectar el comportamiento., Parecía completamente posible que pequeñas moléculas, creadas por bacterias en el intestino, pudieran ingresar al torrente sanguíneo y llegar al cerebro.

Y que dona€™t siquiera tiene que salir de la tripa para hacerlo.De Ratones y MenPatterson murió en el año 2014, a la edad de 70 años, sólo seis meses después de la publicación de la duo’s innovadora de la Celda de papel. Casi al mismo tiempo, una serie de experimentos paralelos en una clínica a cientos de millas de distancia ya estaba allanando el camino a seguir., Mientras Patterson y Mazmanian habían estado trabajando en ratones, Rosa Krajmalnik-Brown, un microbiólogo en la Universidad Estatal de Arizona, se había asociado con Jim Adams, quien dirige el autismo de la universidad y el programa de investigación de Asperger, para estudiar humanos.Los investigadores estaban llevando a cabo un análisis detallado del microbioma de los pacientes con autismo humano y encontraron que las bacterias eran mucho menos diversas en los niños con autismo. En particular, varias especies importantes involucradas en la digestión de carbohidratos se agotaron severamente.,Krajmalnik-Brown y Adams lanzaron un ensayo preliminar para probar los efectos de los trasplantes fecales en 18 niños entre las edades de 7 y 16 con autismo severo, que también tenían problemas gastrointestinales graves.

Los investigadores administraron poderosos antibióticos para matar los microbiomas de los niños y los siguieron con una limpieza intestinal. Luego reemplazaron los microbios con flora trasplantada tomada de las entrañas de voluntarios adultos neurotypical sanos.Los resultados fueron mejores de lo que nadie podría haber esperado., El procedimiento resultó en una gran reducción de los síntomas GI y aumentó la diversidad de bacterias en las tripas de los niños. Pero más significativamente, sus síntomas neurológicos se redujeron.

Al inicio del estudio en 2017, un evaluador independiente encontró que el 83 por ciento de los participantes tenía autismo severo. Dos años después del ensayo inicial, solo el 17 por ciento fueron calificados como severamente autistas. Y el 44 por ciento ya no estaban en la escala de autismo.“[Mi hijo] hizo un completo 180,” dice Dana Woods, cuyo entonces-7 años de edad, hijo Ethan se inscribió en el estudio inicial hace cinco años., Su capacidad de comunicación es mucho más diferente ahora.

He’s mucho más presente. He’s mucho más consciente. He’s ya no está en terapia ocupacional.

¿Qué puedes encontrar en Neodigit Después del estudio, probó dos puntos de distancia de un niño neurotípico.En su primer informe sobre el ensayo en 2017, el equipo destacó una serie de cambios distintos en el microbioma después de los trasplantes, en particular un aumento en las poblaciones de tres tipos de bacterias., Entre ellos se encontraba un aumento de cuatro veces en Bifidobacterium, un organismo probiótico que parece desempeñar un papel clave en el mantenimiento de un intestino sano.Pero averiguar lo que estaba sucediendo en un nivel celular - para mirar realmente dentro de algunas agallas - requeriría otro vehículo. El equipo de ASU necesita ratones de Mazmanian.“At al final del día, lo que nos importa es la curación de las personas y cómo el microbioma afecta a la gente,” explica Krajmalnik-Marrón. €œThat’s por qué trabajamos con personas.

Pero con los ratones puedes hacer cosas que son más mecanicistas.,"El gran detective de ratón(Crédito. Caltech)Juntos, Krajmalnik-Brown, Mazmanian y sus colaboradores descubrirían algunas nuevas ideas tentadoras que van un largo camino para resolver el misterio. En mayo de 2019, el equipo publicó otro artículo de alto perfil en Cell, después de que trasplantaron muestras de heces de pacientes severamente autistas de Krajmalnik-Brown en las entrañas de ratones libres de gérmenes de Mazmanian.

La descendencia de estos ratones mostró los síntomas similares al autismo, como el comportamiento repetitivo y compulsivo.,Esta vez, el equipo profundizó aún más en los procesos bioquímicos que se desarrollan en el cerebro, observando no solo el comportamiento sino los productos químicos involucrados en su creación. Los ratones que desarrollaron comportamientos similares al autismo tenían niveles mensurablemente más bajos de dos sustancias llamadas taurina y ácido 5-aminovalérico (5AV). Cuando cavaron en la literatura, el equipo aprendió que estas dos sustancias son conocidas por imitar la actividad de un agente de señalización clave en el cerebro llamado ácido gamma-aminobutírico (GABA) - un neurotransmisor que otros estudios han encontrado es deficiente en los cerebros de los niños con autismo.,Lo que es más, algunos han especulado que la tendencia de los niños con autismo para experimentar sobreestimulación sensorial puede provenir de la incapacidad para apisonar neuronas sobreexcitadas.

La falta de GABA podría conducir a eso.Los científicos siguientes administraron por vía oral altos niveles de taurina y 5AV a ratones embarazadas con los microbiomas de los niños autistas. Cuando nacieron sus cachorros, los investigadores continuaron alimentando a los jóvenes con las sustancias hasta que llegaron a la edad adulta. En comparación con los animales no tratados, los ratones de segunda generación tenían significativamente menos síntomas de comportamiento., La taurina redujo el comportamiento repetitivo, medido por el enterramiento de mármol, aumentó el nivel de interacción social y alivió la ansiedad.

Los ratones administrados 5AV fueron más activos y sociales.Nuestro objetivo es ofrecer soluciones integrales para la gestión de la información y la gestión de la información. Nuestra misión es brindarle un servicio de calidad y confianza a nuestros clientes. Nivel de Cifrado WEPEn los próximos meses, nos encargamos de tomar el siguiente paso.Puedo girar un interruptor, encender una luz, sé que el interruptor enciende esa luz.

Yo dona€™t sabe el circuito, yo dona€™t sabe donde el cable es,” Mazmanian, dice., Somos una empresa dedicada al desarrollo de soluciones tecnológicas.Este estudio más reciente, por sí mismo, apenas prueba que los microbiomas desregulados causan el trastorno cerebral, un punto que muchos otros científicos escépticos del trabajo de Mazmanian están felices de hacer."El papel hizo un gran chapoteo, pero tratar de modelar condiciones humanas relacionadas con psiquiatría en ratones, en mi opinión, es un poco de un estiramiento", dice Sangram Sisodia, un neurobiólogo en la Universidad de Chicago que estudia el microbioma. Nivel de Cifrado WEPTampoco fue la única crítica., Varios investigadores han sugerido que el grupo no prestó la atención adecuada a una de sus pruebas, una cuyos resultados entraron en conflicto con su tesis, mientras que otros encontraron fallas en los métodos estadísticos que utilizaron para evaluar sus resultados. Mazmanian minimiza estas críticas, pero está de acuerdo en que el trabajo aún no es concluyente.Mientras tanto, el ensayo ASU también ha engendrado escepticismo, principalmente debido a su pequeño tamaño de muestra, la falta de un grupo de control y los métodos por los cuales se evaluó la gravedad del autismo a los niños., Krajmalnik-Brown y Adams dicen que respaldan sus resultados, pero están de acuerdo en que se necesita más investigación.

En los últimos meses, han lanzado dos nuevos estudios que abordarán estos problemas.Adams insiste en que el trabajo ya está cambiando vidas. €œWe seguido con cada uno de los 18 participantes,” él dice, refiriéndose a los niños que recibieron trasplantes fecales. Por supuesto, encontramos que la mayoría de los beneficios GI habían permanecido.

Y familia tras familia dijo que su hijo simplemente lenta y constantemente continuó haciendo más mejoras.En la primavera de 2019 publicaron la actualización en Scientific Reports.,Por ejemplo, no se puede utilizar la información de la empresa. ¿Cómo se puede hacer un pedido?. Creo que los datos preclínicos, creo que los datos del mouse.

Pero hay muchos estudios que todavía tienen que hacer.Un intestino saludable, un nuevo OutlookEthan Woods tenía problemas GI y síntomas de autismo hasta que los investigadores introdujeron nuevos microbios en su intestino. Su madre dice que el tratamiento lo cambió todo., (Crédito. Dana Woods)Antes de su trasplante fecal a los 7 años, Ethan Woods sufría de diarrea crónica y severa, estreñimiento y calambres, síntomas tan extremos que a su madre, Dana, sonaba como "un poco como una mujer en trabajo de parto cuando estaba tratando de tener un movimiento intestinal."Fue simplemente horrible ver a su hijo pasar por esto", dice, explicando que cuando inscribió a su hijo autista en el estudio del estado de Arizona, su único objetivo era arreglar su intestino.”Sorprendentemente, Ethan’s agonía comenzó a desaparecer en sólo un par de semanas en el juicio.

Pero esa no fue la diferencia más dramática., Antes del trasplante, el discurso de Ethan fue dibujado y lento, sus habilidades lingüísticas rudimentarias. Parecía vivir en su propia burbuja. Tenía arrebatos frecuentes.

Durante el tiempo que Dana podía recordar, sus mañanas con Ethan habían sido marcados por la discusión, lucha, empujando y la ira. Pero una mañana, sucedió algo impactante.“He me desperté una mañana con su rostro justo en mi cara con una gran sonrisa y dijo. €de la Mañana, Mamá!.

¿Qué puedes encontrar en Neodigit Este sitio recopila y organiza eventos de entretenimiento, conciertos y teatro de todo el mundo., Me ahogó hasta el punto en que rasgué porque nunca había experimentado a un niño feliz por la mañana.Más tarde, Ethan llevó un iPad y abrió una aplicación con un gato que habla que repite las palabras que los niños hablan en voz alta. Reprodujo una grabación de video de sí mismo de unas pocas semanas antes.“[Él] me mira a los ojos y dice, â€Mamá, ¿por qué me habla así?. ¿Qué pasa conmigo?.

Y tan pronto como lo hizo, me recuperé el aliento. Tenía que tranquilizarme y decir, â€yo dona€™t sabe. Pero, ¿te sientes mejor?.

¿Te sientes diferente?. ¿Por qué te parece?. ,Por ejemplo, se puede utilizar una solución a la medida de las necesidades de nuestros clientes.

Un año después del estudio, su terapeuta del habla lo graduó de la terapia del habla porque había cumplido todos sus objetivos.“He pasó de un extremo del arco iris todo el camino hasta el otro extremo del arco iris,” ella dice. ¿Cómo se puede hacer el trabajo?. Mi mayor temor fue "¿Cómo va a navegar por el mundo cuando no estoy aquí?.

Y creo que tengo mucha esperanza ahora que va a estar bien ahora por su cuenta.un€.

What should I tell my health care provider before I take Kamagra?

They need to know if you have any of these conditions:

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Pero la seguridad médica no es lo mismo que la seguridad emocional.Sí, las mujeres necesitan atención médica si algo sale mal, pero también necesitan el ambiente físico y el apoyo continuo, uno-a-uno que los hace sentir seguros así que sus hormonas de parto se desarrollan y el nacimiento va bien. ¿Qué tipo de iluminación, sonidos, alrededores y soporte te harán sentir seguro?. ,Sentirse seguro no es kamagra tablets españa entrega al día siguiente sólo acerca de su entorno físico, sin embargo.

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¿Por qué?. , Bien, porque los socios generalmente carecen de la oh-tan-importante factor de credibilidad. Cuando las cosas se ponen difíciles y usted está buscando a alguien para hablarlo a través de cualquier duda, lo siento decir que su pareja podría no ser muy convincente.

El mismo estímulo proveniente de una partera conocida o doula, por otro lado (alguien con la credibilidad requerida), es un asunto diferente.En términos muy prácticos, durante el embarazo tardío, diseñar un "circuito de nacimiento" y practicar las posiciones de nacimiento activas y habilidades de relajación juntos" pero también hablar a través de sus expectativas de cada uno., La clave aquí es ser realista sobre el tipo de apoyo que su pareja es capaz de proporcionar y hacer lo que usted puede educar a usted mismo (por lo tanto aumentar la capacidad de su pareja), así como considerar la participación de apoyo externo.Acepte que el nacimiento es emocional (¡y también lo es la paternidad!. ) Si evitar la intervención es su intención, entonces las elecciones sobre su lugar de nacimiento, plan de nacimiento y cuidadores son todas decisiones que tomar. ¿Dónde te sentirás seguro?.

¿Quién te hará sentir más seguro?. ¿En quién confiará para saber cuándo la intervención médica es simplemente rutinaria o realmente necesaria?. , Investigue las estadísticas de intervención en el lugar de nacimiento elegido.Pregunte acerca de los protocolos de cronometraje.

Por ejemplo, cuánto tiempo le permitirá vencer su hospital o qué tan rápido esperarán que progrese su trabajo de parto (los protocolos varían considerablemente, a menudo según la rutina en lugar de las mejores prácticas). Considere apoyo adicional independiente para el parto.Sean cuales sean sus intenciones para su nacimiento, su preparación será interna también. El nacimiento siempre ha sido emocional.

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A la edad de 5 años, decidió convertirse en médico y había elegido el campo de la pediatría a la edad de 7 años. Pasó su juventud en Connecticut, graduándose de Albertus Magnus College, New Haven, con un título en química., Regresó a Vermont para asistir a la escuela de medicina, donde se graduó en 1954 y fue a la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, para kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil una pasantía rotativa, su primera vez que visita el Sur. Después de realizar una pasantía, completó una residencia en pediatría en el Hospital de Niños de Cincinnati. (Fue la práctica del día para convertirse en un "agente libre" después kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil del año de prácticas.Por ejemplo, si se trata de una herramienta de gestión de la información, podrás acceder a la información de tu empresa., Ella se comprometió con la gente de los Apalaches por su calidez y humanidad y por el cuidado de los niños con necesidades de larga data e insatisfechas.

Fue allí donde se interesó en defectos cardíacos congénitos durante su rotación de patología y decidió seguir una carrera en cardiología pediátrica.Jackie se unió a la cardiología pediátrica programa de becas en Boston Children’s Hospital bajo la dirección del Dr. Alexander Nadas kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil en 1956. Durante su beca, publicó, con el Dr. Nadas, “la kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil síndrome del corazón izquierdo hipoplásico.

Un análisis de los 101 cases” en Clínicas Pediátricas de Norteamérica en 1958 (1)., En sus palabras, había una gran demanda de cardiólogos pediátricos cuando terminó su beca y aceptó un puesto como el primer cardiólogo pediátrico en la Universidad de Iowa en 1959. Mientras estaba en Iowa, observó una similitud entre los pacientes con estenosis de la válvula pulmonar. Estatura baja, cuello palmeado, orejas bajas kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil y ojos ampliamente espaciados. Presentó sus hallazgos en una reunión pediátrica regional en 1963 y los publicó en 1968 (2).

En 1971, kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil el renombrado genetista Dr. John Opitz decidió que la condición debería llamarse síndrome de Noonan, como se ha considerado desde entonces., Jackie continuó estudiando el trastorno, el rasgo genético no cromosómico más común que causa cardiopatía congénita, a lo largo de su carrera, publicando su último trabajo sobre el tema en 2015 a la edad de 86 años (3).Después de 2,5 años en Iowa, Jackie se reunió con el Dr. John Githens, que acababa de aceptar el puesto de la primera cátedra kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil de Pediatría en la Universidad de Kentucky. Aunque estaba feliz en Iowa, el presidente de su departamento se iba, así que el Dr.

Githens pudo convencerla de que viniera con él a Kentucky para construir un programa de cardiología pediátrica desde cero.,” después de su anterior pasión por los niños de escasos recursos en los Apalaches, se unió a la Universidad de Kentucky, en 1961. Ella sirvió a los niños de Kentucky durante los siguientes 53 años, primero como Jefe kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil de visit site Cardiología Pediátrica y luego como Presidente de Pediatría de 1974 a 1992. Fue una de las primeras mujeres en servir como presidenta departamental pediátrica en los Estados Unidos. Jackie se retiró a los 85 años en 2014.Impresiones colectivas de colegasJackie Noonan es mejor recordada por su pasión por kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil ayudar a las personas con síndrome de Noonan y sus familias a hacer frente a sus innumerables problemas., Además de su propia práctica en Kentucky, asistía regularmente a reuniones familiares de síndrome de Noonan, que se celebran todos los veranos.

Bruce Gelb recordó conocer a Jackie por primera vez en la reunión de 2002 en Towson, Maryland. "Nunca había visto a un médico como estrella de rock antes" cada momento del día, dondequiera que fuera, niños con síndrome de "her" y sus padres se agolpaban a su alrededor, ansiosos solo por estar en su presencia, pero también para recibir sus ideas sobre sus desafíos.,Por otra parte, una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas, comercialización y mantenimiento de kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil soluciones tecnológicas. Su profundo interés en cada niño y su notable memoria por los detalles de muchos de ellos que veía cada pocos años dejaron una gran impresión. Aunque era cardióloga pediátrica por kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil entrenamiento, era de corazón pediatra.

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No está claro si su descubrimiento del síndrome de Noonan despertó ese interés o si cierta pasión por la genética le permitió ver lo que otros cardiólogos pediátricos estaban pasando por alto., En cualquier caso, hizo mucho en su carrera para llamar la atención sobre kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil la importancia de los trastornos más allá de los síndromes de Down y Turner que estaban relacionados con la cardiopatía congénita, enseñándonos mucho sobre la necesidad de pensar en nuestros pacientes de manera integral, no solo en sus defectos cardíacos. Esa lección se ha vuelto cada vez más importante a medida que buscamos mejorar los resultados entre los sobrevivientes de cardiopatía congénita.Jackie fue notablemente activa en la comunidad académica pediátrica., Jane Newburger recordó conocer a Jackie por primera vez en la sección de cardiología de la reunión de la Academia Americana de Pediatría, en la que Jane estaba entregando su primera presentación. "Jackie fue cálida y kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil alentadora para mí y para los otros jóvenes compañeros de cardiología. Ella estaba profundamente involucrada en las presentaciones abstractas, subiendo al micrófono a menudo para comentar sobre las fortalezas y debilidades del trabajo.

De hecho, asistió a esa reunión kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil fielmente todos los años, siempre sentada en la primera fila.,Del mismo modo, Roberta Williams recordó "la visión de Jackie Noonan y Jerry Liebman, amigos desde el entrenamiento, sentados juntos en cada reunión del Colegio Americano de Cardiología, levantándose para hacer comentarios astutos, mostrando la curiosidad inextinguible para el conocimiento emergente, desafiándonos a hacer lo mismo. Era la esencia de lo que trae alegría a nuestro campo. Curiosidad, novedad, interacción dinámica, amistades.” Jackie logrado este notoriedad en un momento en que las mujeres eran pocos y distantes entre sí en cardiología pediátrica (por ejemplo,,, en la imagen de la clase de su beca en el hospital de los niños de Boston, ella era la única mujer). Como Jane kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil Newburger observó, "Jackie siempre será un ejemplo en fuerza, integridad y liderazgo para las mujeres en nuestro campo.”Finalmente, Jackie era conocida por su estilo y sus pasiones.

Jane Newburger recordó. "En eventos sociales donde nos reunimos, el entusiasmo y la alegría de vivir de Jackie impulsaron los espíritus de todos los que la rodean" ella amaba la vida.,” Amy Roberts, quien acompañó a Jackie a un síndrome de Noonan de reunión de la familia en los países Bajos, recordó, â€oei aprendido de Jackie’s profundo orgullo de ser una tía, sus variados intereses fuera de la kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil medicina, su amor por el baloncesto, y su sentido de auto-confianza y la independencia. Aunque tenía casi 80 años en ese momento, no se nos permitió ayudar a llevar sus maletas, y a menudo era la que caminaba más rápidamente por la acera., Tan dedicada como estaba a su carrera profesional, también era una persona completa que amaba a su familia y amigos, su iglesia, su jardín y el baloncesto de Kentucky. Las cosas kamagra gold 100mg de citrato de sildenafil grandes vienen en paquetes pequeños.

Que era Jackie.” Roberta Williams resume la esencia de Jackie. €œHers fue una vida gozosa de logro, de amistad y de profundo significado.”2020 American College of Cardiology Foundation.

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Bruce Gelb recordó conocer a Jackie por primera vez en la reunión de 2002 en Towson, Maryland. "Nunca había precio de venta de kamagra visto a un médico como estrella de rock antes" cada momento del día, dondequiera que fuera, niños con síndrome de "her" y sus padres se agolpaban a su alrededor, ansiosos solo por estar en su presencia, pero también para recibir sus ideas sobre sus desafíos.,Por otra parte, una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas, comercialización y mantenimiento de soluciones tecnológicas. Su profundo interés en cada niño y su notable memoria por los detalles de muchos de ellos que veía cada pocos años dejaron una gran impresión. Aunque era cardióloga pediátrica por entrenamiento, era de corazón pediatra precio de venta de kamagra.

Ella estaba tan interesada en el crecimiento o aprendizaje de cada niño como en su historia cardíaca.,En esas reuniones, Jackie fue infinitamente paciente, siempre sensata con su consejo, y todavía ansioso por aprender más de las familias. Cuando los médicos se reunieron en la noche después del día de la clínica, en que cada uno se había reunido con 20 o así familias, para revisar casos interesantes, la sabiduría de Jackie era manifiesta. En la reunión final a la que Jackie asistió en Florida en 2014, las familias y los médicos se unieron para homenajear por sus más de 50 años de dedicación sostenida al bienestar de las personas precio de venta de kamagra con síndrome de Noonan.,Profesionalmente, Jackie fue un pionero más allá de su descubrimiento rasgo genético seminal. Aunque la genética cardiovascular ahora está bien aceptada como un área de enfoque dentro de la cardiología, definitivamente no fue el caso cuando Jackie se embarcó en su carrera.

No está claro si su descubrimiento del síndrome de Noonan despertó ese interés o si cierta pasión por la genética le permitió ver lo que otros cardiólogos pediátricos estaban pasando por alto., En cualquier caso, hizo mucho en su carrera para llamar la atención sobre la importancia de los trastornos más allá de los síndromes de Down y Turner que estaban relacionados con la cardiopatía congénita, enseñándonos mucho precio de venta de kamagra sobre la necesidad de pensar en nuestros pacientes de manera integral, no solo en sus defectos cardíacos. Esa lección se ha vuelto cada vez más importante a medida que buscamos mejorar los resultados entre los sobrevivientes de cardiopatía congénita.Jackie fue notablemente activa en la comunidad académica pediátrica., Jane Newburger recordó conocer a Jackie por primera vez en la sección de cardiología de la reunión de la Academia Americana de Pediatría, en la que Jane estaba entregando su primera presentación. "Jackie fue cálida y alentadora para mí y para los otros jóvenes compañeros precio de venta de kamagra de cardiología. Ella estaba profundamente involucrada en las presentaciones abstractas, subiendo al micrófono a menudo para comentar sobre las fortalezas y debilidades del trabajo.

De hecho, asistió a esa reunión fielmente todos los años, siempre sentada en la primera fila.,Del mismo modo, Roberta Williams recordó "la visión de Jackie Noonan y Jerry Liebman, amigos desde el entrenamiento, sentados juntos en cada reunión del Colegio Americano de Cardiología, levantándose para hacer comentarios astutos, mostrando la curiosidad inextinguible para el conocimiento emergente, desafiándonos a hacer lo mismo precio de venta de kamagra. Era la esencia de lo que trae alegría a nuestro campo. Curiosidad, novedad, interacción dinámica, amistades.” Jackie logrado este notoriedad en un momento en que las mujeres eran pocos y distantes entre sí en cardiología pediátrica (por ejemplo,,, en la imagen de la clase de su beca en el hospital de los niños de Boston, ella era la única mujer). Como Jane Newburger precio de venta de kamagra observó, "Jackie siempre será un ejemplo en fuerza, integridad y liderazgo para las mujeres en nuestro campo.”Finalmente, Jackie era conocida por su estilo y sus pasiones.

Jane Newburger recordó. "En eventos sociales donde nos reunimos, el entusiasmo y la alegría de vivir de Jackie impulsaron los espíritus de todos los que la rodean" ella amaba la vida.,” Amy Roberts, quien acompañó a Jackie a un síndrome de Noonan de reunión de la familia en los países Bajos, recordó, â€oei aprendido de Jackie’s profundo orgullo de ser una tía, sus variados intereses fuera de la medicina, su amor por el baloncesto, y su sentido de auto-confianza y precio de venta de kamagra la independencia. Aunque tenía casi 80 años en ese momento, no se nos permitió ayudar a llevar sus maletas, y a menudo era la que caminaba más rápidamente por la acera., Tan dedicada como estaba a su carrera profesional, también era una persona completa que amaba a su familia y amigos, su iglesia, su jardín y el baloncesto de Kentucky. Las cosas precio de venta de kamagra grandes vienen en paquetes pequeños.

Que era Jackie.” Roberta Williams resume la esencia de Jackie. €œHers fue una vida gozosa de logro, de amistad y de profundo significado.”2020 American College of Cardiology Foundation.

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None none none none IntroducciónEn los últimos años, se han publicado muchos estudios sobre nuevas posibilidades de diagnóstico y enfoques de manejo en cohortes de pacientes sospechosos de tener un trastorno/diferencia de desarrollo sexual (DSD).1–13 Sobre la base de estos estudios, se pedir kamagra jelly ha vuelto claro que los servicios e instituciones todavía difieren en la composición de los equipos multidisciplinarios que proporcionan atención a pacientes que tienen un DSD.Varios proyectos han trabajado ahora para resolver esta variabilidad en la atención., La cooperación europea en ciencia y tecnología (EU COST) acción BM1303  ˜Una elucidación sistemática de las diferencias de desarrollo sexual’ ha sido una plataforma para lograr un acuerdo europeo sobre la armonización de la gestión clínica y las prácticas de laboratorio.15â€17 Otra iniciativa de este tipo implicó una actualización del documento de consenso de 2006 DSD por un grupo internacional de profesionales y representantes de pacientes.,18 Estas iniciativas han puesto de relieve cómo los aspectos culturales y financieros y la disponibilidad de recursos difieren significativamente entre países y sociedades, una situación que dificulta el kamagra soft masticable acuerdo supranacional sobre protocolos de diagnóstico comunes. Dado que solo se han publicado unas pocas directrices nacionales en revistas internacionales, la comparación de estas directrices es difícil aunque tal comparación sea necesaria para captar las diferencias e iniciar acciones para superarlas., No obstante, cuatro centros de DSD (expertos) ubicados en los Países Bajos y Flandes (la parte norte de Bélgica de habla neerlandesa) han colaborado para elaborar una guía detallada sobre diagnóstico en DSD.19 Esto demuestra que una guía supranacional puede ser un enfoque razonable para los kamagra soft masticable países con sistemas de salud estructurados de manera similar y recursos similares., Dentro de la directriz hay acuerdo en que la optimización de la experiencia y la atención se puede lograr mediante la centralización, por ejemplo, limitando el análisis de los paneles de diagnóstico basados en la secuenciación de próxima generación (NGS) a solo unos pocos centros y centralizando la revisión patológica de los tejidos gonadales. Las redes internacionales, como la Red Europea de Referencia para enfermedades endocrinas raras (EndoERN), en la que está integrada la DSD, pueden facilitar la expansión de este tipo de colaboración en toda Europa.,Este documento destaca los puntos de discusión clave de la directriz holandés-flamenca que hasta el momento no se han abordado suficientemente en la literatura porque reflejan tecnologías en evolución o partes interesadas menos visibles. Por ejemplo, la observación prenatal de un aspecto atípico de los genitales que indica una posible DSD es cada vez kamagra soft masticable más común, y discutimos el asesoramiento apropiado y un enfoque diagnóstico para estos casos, incluida la opción de utilizar pruebas genéticas basadas en NGS.

Hasta ahora, se ha prestado poca atención a este proceso.,20 21 Además, informar a los pacientes y/o a sus padres sobre el desarrollo sexual atípico y por qué esto puede justificar la derivación a un equipo especializado puede ser un reto, especialmente para los profesionales con kamagra soft masticable experiencia limitada en DSD.22 23 Por lo tanto, se redactó una sección de la directriz holandés-flamenca para estos proveedores de atención médica. Además, esto permite a los especialistas de DSD referirse a la guía al asesorar a una referencia. La transición del equipo prenatal al posnatal y del equipo pediátrico al adulto requiere una comunicación óptima entre los especialistas involucrados., La aplicación de técnicas basadas en NGS puede conducir a un mayor rendimiento diagnóstico, kamagra soft masticable proporcionando un diagnóstico genético molecular en casos previamente no resueltos.16 Abordamos el momento de esta prueba y los problemas asociados con esta técnica, como la interpretación de variantes de importancia clínica desconocida (SUV). Del mismo modo, la interpretación histopatológica y la kamagra soft masticable clasificación del tejido gonadal extirpado son difíciles y se beneficiarían de la colaboración internacional y la centralización de los conocimientos especializados.,MétodosPara la revisión de la guía, se formó un grupo interdisciplinario multicéntrico con todos los miembros responsables de actualizar la literatura para una parte específica de la guía.

La búsqueda literaria en PubMed no fue sistemática, sino que pretendía ser amplia para cubrir todas las áreas y seguir las opiniones de los expertos., Este enfoque está más en línea con el método del Documento de Asesoramiento de Práctica Clínica descrito por Burke et al24 para las pautas que involucran la práctica genética porque a menudo es problemático fundamentar dichas pautas con suficiente evidencia debido a los rápidos cambios en los métodos de prueba, por ejemplo, paneles de genes. Todos los aportes proporcionados por el grupo fueron sintetizados por el presidente (YvB), quien también revisó resúmenes de trabajos sobre DSD publicados entre 2010 y septiembre de 2017 para la guía y hasta octubre de 2019 para este documento., Los resúmenes debían escribirse en inglés y se kamagra soft masticable identificaron utilizando una amplia gama de términos de encabezamientos de temas médicos (por ejemplo, DSD, genética, revisión, diagnóstico, diagnóstico, 46,XX DSD, 46,XY DSD, guía, atención multidisciplinaria). A continuación, kamagra soft masticable se seleccionaron trabajos potencialmente relevantes sobre procedimientos de diagnóstico en DSD. Se excluyeron los informes de casos, al igual que los artículos que no eran de acceso abierto o recuperables a través del acceso institucional.

En base a esto, se elaboró un proyecto de directriz que estaba en consonancia con los principios internacionales de buena atención diagnóstica en DSD., Este proyecto fue examinado por el comité de redacción y, después de haber obtenido kamagra soft masticable un acuerdo sobre los puntos restantes de discusión, fue revisado para convertirse en un proyecto final. Esta versión fue enviada a un amplio grupo de profesionales de centros académicos y equipos de DSD cuyos miembros se habían ofrecido voluntariamente para revisar el proyecto de directriz. Después de recibir e incorporar sus aportaciones, la versión final se presentó a las asociaciones pediátricas y genéticas para su aprobación., Tras la aprobación de los miembros de las asociaciones pediátrica (NVK), genética clínica (VKGN) y laboratorio genético (VKGL), kamagra soft masticable la guía se publicó en sus respectivos sitios web.19 Aunque el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter se consideran parte del espectro DSD, no se discuten ampliamente en esta guía diagnóstica, ya que ya existen directrices dedicadas a estos síndromes.25 26 Sin embargo, algunas personas con síndrome de Turner o síndrome de Klinefelter pueden presentar genitales ambiguos o atípicos y, por lo tanto, pueden seguir inicialmente el proceso de diagnóstico DSD.,Aspectos destacados de la guíaConfiguración prenatalPresentaciónLa presentación prenatal más frecuente de una afección DSD son los genitales atípicos que se encuentran en la ecografía prenatal como un hallazgo aislado o en combinación con otras anomalías estructurales. Esto generalmente ocurre después de la ecografía médica de rutina de 20 semanas para la detección de anomalías congénitas, pero también puede ocurrir antes, por ejemplo, cuando se realiza una ecografía comercial a petición de los padres.,Otra forma en que se puede diagnosticar kamagra soft masticable la DSD antes del nacimiento es cuando las pruebas genéticas prenatales invasivas llevadas a cabo por una razón diferente, por ejemplo, debido a la sospecha de otras anomalías estructurales, revelan una discrepancia entre el sexo genotípico y el sexo fenotípico visto por ultrasonido.

En laboratorios certificados, la posibilidad de un interruptor de muestra es extremadamente baja, pero debe descartarse inmediatamente. Más a menudo, la discrepancia se deberá al mosaicismo del cromosoma sexual o una forma verdadera de DSD.,Una situación que ocurre ahora con una frecuencia cada vez mayor es una discrepancia entre el sexo genotípico revelado por las pruebas prenatales no kamagra soft masticable invasivas (NIPT), que ahora está disponible para las mujeres embarazadas de alto riesgo en los Países Bajos y para todas las mujeres embarazadas en Bélgica, y los hallazgos posteriores de ultrasonido. Pantallas NIPT para CNVs en el feto kamagra soft masticable. Sin embargo, dependiendo de las restricciones legales y / o consideraciones éticas, los cromosomas X e Y no siempre se incluyen en el análisis y los informes NIPT., Si se incluyen los cromosomas X e Y, es importante darse cuenta de que la presencia de un cromosoma Y no implica necesariamente el desarrollo fetal masculino.

En el momento en que NIPT es realizado (generalmente 11-13 semanas), el desarrollo genital no puede ser apreciado confiablemente por ultrasonido, por lo que cualquier discrepancia o aspecto atípico de los genitales sólo será notado más adelante en el embarazo y debe provocar una evaluación adicional.Consejería y diagnósticoSi se sospecha un DSD, los ecógrafos y obstetras de primera línea deben referir a la pareja a sus colegas especialistas prenatales que trabajan con o en un equipo de DSD., Después de confirmar un genital atípico en ecografía, el equipo de especialistas debe ofrecer a la pareja una referencia para asesoramiento genético para kamagra soft masticable discutir la posibilidad de realizar pruebas prenatales invasivas (generalmente una amniocentesis) para identificar una causa subyacente que se ajuste a los hallazgos de la ecografía.,22 23 Para que los padres puedan tomar una decisión bien informada, el asesoramiento prenatal debe, en nuestra opinión, incluir. Información sobre los hallazgos de la ecografía y las limitaciones de kamagra soft masticable esta técnica. El procedimiento o procedimientos que pueden seguirse, incluidos los riesgos asociados con una amniocentesis. Y el tipo kamagra soft masticable de información que las pruebas genéticas pueden y no pueden proporcionar.

Saber qué información se ha proporcionado y qué palabras ha utilizado el especialista prenatal es muy útil para aquellos involucrados en la atención postnatal.,Es importante que los padres entiendan que kamagra soft masticable el sexo biológico de un bebé está determinado por una interacción compleja de cromosomas, genes y hormonas, y por lo tanto esa evaluación de la presencia o ausencia de un cromosoma Y solo es insuficiente para asignar el sexo de su hijo por nacer o, como en cualquier niño por nacer, decir nada sobre la futuraLos padres esperados pueden ser asesorados por el genetista clínico y el psicólogo del equipo de DSD, aunque también pueden participar otros especialistas de DSD., El genetista clínico debe tener experiencia en asesoramiento prenatal y estar bien informado sobre las posibilidades de diagnóstico, dado el período de tiempo limitado en el que los resultados de las pruebas deben estar disponibles para permitir a los padres tomar una decisión bien informada sobre si continuar o no el embarazo., La interrupción del embarazo puede considerarse, por ejemplo, en una forma sindrómica de DSD con múltiples malformaciones, pero cuando la DSD ocurre como una afección aparentemente aislada, los padres que esperan también pueden considerar la interrupción del embarazo, que, aunque considerado controvertido por algunos, es legal en Bélgica y los Países Bajos. El psicólogo del equipo de DSD puede apoyar a los padres durante y después del embarazo y ayudarlos a sobrellevar los sentimientos de incertidumbre y las eventuales consideraciones de una interrupción del embarazo, así como con cuestiones prácticas, por ejemplo, cómo informar a los demás., El estrés de no saber exactamente lo que los genitales del niño se verán como y la incertidumbre sobre el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico no se puede evitar completamente. Se informa a los padres que si el fenotipo postnatal es diferente de lo que se esperaba prenatalmente, los consejos dados sobre las pruebas de diagnóstico se pueden ajustar en consecuencia, por kamagra soft masticable ejemplo, si un hipospadias es más leve de lo esperado en base a imágenes de ultrasonido prenatal. En nuestra experiencia, los padres aprecian haber hablado con algunos miembros del equipo de DSD durante el embarazo y tener una persona de contacto antes del nacimiento.,Después del asesoramiento prenatal experto, un número significativo de parejas embarazadas rechazan las pruebas prenatales (experiencia personal IALG, MK, ABD, YvB, MC y HC-vdG).

Al nacer, la sangre del cordón umbilical es una buena fuente para el cariotipo (molecular) y el almacenamiento de ADN y puede ser obtenida por kamagra soft masticable el obstetra, la partera o el neonatólogo. La terminología utilizada en la comunicación con los padres debe elegirse cuidadosamente,22 23 y las parteras y el personal de las unidades neonatales y de parto deben recibir instrucciones claras kamagra soft masticable para utilizar vocabulario neutro de género y no estigmatizante (por ejemplo, "su bebé") siempre que la asignación sexual esté pendiente.,En la figura 1 se propone un algoritmo para la evaluación diagnóstica de una sospecha de DSD en la situación prenatal. Cuando las parejas optan por el diagnóstico prenatal invasivo, el análisis genético generalmente implica una matriz (SNP). Recientemente se estimó que el 30% de las personas que tienen una DSD tienen anomalías estructurales adicionales, con anomalías cardíacas y neurológicas y restricción de crecimiento fetal siendo particularmente común.27 28 Si se observan anomalías adicionales, el genetista puede considerar defectos genéticos específicos que pueden subyacer a un síndrome genético conocido o llevar a cabo NGS., Las técnicas basadas en NGS también han hecho su aparición en el diagnóstico prenatal de anomalías congénitas.29 30 Los paneles que utilizan estas técnicas pueden ser específicos para genes involucrados en DSD, o ser paneles más grandes que cubren múltiples anomalías congénitas, y generalmente se emplean con trío-análisis para comparar las variantes identificadas en el niño con la genética de los padres.29–31 Encontrar una causa genética antes del parto puede ayudar a reducir el estrés de los padres en el período neonatal y acelerar las decisiones con respecto a la asignación de género., En tales casos no existe un límite de tiempo ajustado, y proponemos completar el análisis mucho antes de la entrega esperada.Trastornos/diferencias del desarrollo kamagra soft masticable sexual (DSD) en el entorno prenatal.

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, El cariotipo kamagra soft masticable convencional puede ser útil. NGS, secuenciación de próxima generación.Primer contacto por un profesional con menos experiencia en DSDMientras que la mayoría de las directrices actuales comienzan desde el momento en que un individuo ha sido referido al equipo de DSD,1 15 la directriz holandés-flamenca dedica un capítulo a los profesionales de la salud con menos experiencia en DSD, ya que a menudo son los primeros en sospechar o identificar Aparte del documento de Indyk,7 hay poca orientación disponible para estos profesionales sobre cómo actuar en tal situación., El capítulo de la guía holandés-flamenca resume las diversas presentaciones clínicas que un DSD puede tener y proporciona información sobre cómo comunicarse con los padres y / o pacientes sobre los resultados del examen físico, las investigaciones de primera línea y la necesidad de una pronta remisión a un centro especializado para una evaluación posterior. Se ofrecen ejemplos clínicos para ilustrar algunas kamagra soft masticable de estas situaciones recurrentes. Los problemas médicos en DSD pueden ser muy difíciles, y el impacto social y psicológico es alto., Para recién nacidos con genitales ambiguos, la asignación de sexo es un tema urgente y crucial, y es obligatorio kamagra soft masticable que los padres sean informados que es posible posponer el registro del sexo de su hijo.

En los casos en que la asignación sexual ya ha tenido lugar, el mensaje de que el desarrollo de las gónadas o genitales sigue siendo atípico es complicado y angustioso para los pacientes y los padres o cuidadores. Se adjunta una lista de los datos de contacto de los centros de DSD y las organizaciones de pacientes en los Países Bajos y Flandes a kamagra soft masticable la guía holandés-flamenca., La publicación de dicha lista, ya sea en directrices o en línea, puede ayudar a los profesionales sanitarios a encontrar los centros de consulta más cercanos y proporcionar a los pacientes y a las organizaciones de pacientes una visión general de los centros donde se dispone de conocimientos especializados.Tiempo y lugar de las pruebas genéticas utilizando paneles genéticos basados en NGSEl estudio diagnóstico que se propone para 46,XX y 46,XY DSD se muestra en las figuras 2 y 3, respectivamente. Incluso con las posibilidades moleculares en rápida expansión, una historia (familia) y un kamagra soft masticable examen físico siguen siendo los primeros pasos esenciales en el proceso de diagnóstico., El cribado bioquímico y hormonal tiene como objetivo investigar los electrolitos séricos, la función renal y los ejes hipotalámico-hipófisis-gonadal e hipotalámico-hipófisis-adrenal. La detección por ultrasonido de los riñones y los genitales internos, así como establecer el sexo genotípico, debe lograrse dentro de las 48 horas y completar el estudio de diagnóstico de referencia de un niño nacido con genitales ambiguos.1 16 32 3346,XX trastornos/diferencias del desarrollo sexual (DSD) en el entorno postnatal.

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NGS, secuenciación de próxima generación.Muy recientemente, se ha publicado un documento de posición europeo que se centra en el estudio genético de la DSD.,16 Destaca las limitaciones y desventajas de las pruebas basadas en NGS, que incluyen la posibilidad de perder variantes estructurales sutiles como CNV y mosaicismo y el hecho de que NGS no puede detectar defectos de metilación u otros cambios epigenéticos.,16 28 31 Se prefiere el análisis de ADN específico en los casos en que las investigaciones hormonales sugieren un bloqueo en la esteroidogénesis (por ejemplo, deficiencia de 11-β-hidroxilasa, deficiencia de 21-hidroxilasa), o en el contexto de una constelación clínica específica, como el hallazgo a menudo coincidente de estructuras Müllerianas en un niño con genitales externos normales o criptorquidia, es decir,33 34 Las pruebas alternativas también deben considerarse en función de la información disponible., A veces, un simple hisopo bucal para el análisis de FISH puede detectar mosaico XY / X en un macho con hipospadias o desarrollo gonadal asimétrico o en una hembra con poco o ningún síndrome de Turner estigmas y un perfil de cariotipo molecular masculino normal o cariotipo de sangre periférica. Dichas pruebas específicas evitan hallazgos kamagra soft masticable incidentales y son más baratas y rápidas que el análisis de un gran panel basado en NGS, aunque la diferencia de costos está disminuyendo rápidamente.,Sin embargo, debido a la heterogeneidad genética y fenotípica de las condiciones de DSD, los siguientes pasos más rentables en la mayoría de los casos son la secuenciación completa del exoma seguida de un análisis de panel de genes involucrados en el desarrollo y la función genital o un trío-análisis de un gran panel genético (como un Mendeliome).16 35–38 El asesoramiento genético preliminar implica discutir qué tipo de información se reportará a los pacientes o padres y la posibilidad de detectar VUS, y el pequeño riesgo de hallazgos incidentales al analizar un panel de DSD debe ser mencionado., Los laboratorios también difieren en qué clase de variantes informan.39 En nuestra experiencia, el temor a hallazgos incidentales es una de las principales razones por las que algunos padres se abstienen de realizar pruebas genéticas.También es importante el momento del análisis del panel de genes DSD. Si bien algunos pacientes o padres prefieren que todos los procedimientos de diagnóstico se realicen lo antes posible, otros necesitan tiempo para reflexionar sobre la compleja información relacionada con las pruebas genéticas más extensas y sobre sus posibles consecuencias., Si los padres o los pacientes no dan su consentimiento para realizar pruebas genéticas basadas en paneles, se debe considerar el análisis de genes específicos, como WT1, cuando sea apropiado en vista de las consecuencias clínicas si hay una mutación presente (por ejemplo, vigilancia clínica de la función renal y detección del tumor de Wilms en el caso de mutaciones WT1). Los genes que están más frecuentemente involucrados en DSD (por ejemplo, SRY, NR5A1) y que coinciden con las características clínicas y hormonales específicas en un paciente determinado también podrían considerarse para la secuenciación., El análisis génico dirigido también puede preferirse en centros ubicados en países que no cuentan con los recursos o los requisitos técnicos para realizar pruebas genéticas basadas en kamagra soft masticable paneles NGS.

Alternativamente, la kamagra soft masticable participación de estos centros en redes internacionales de colaboración puede permitirles externalizar el estudio de genética molecular en el extranjero.Los paneles genéticos difieren entre centros y se actualizan periódicamente en función del progreso científico. Una comparación de los paneles de genes DSD utilizados en estudios recientes se puede encontrar en https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Los paneles actualmente utilizados en las instituciones de los coautores se pueden encontrar en sus respectivos sitios web. Dado el ritmo de kamagra soft masticable cambio, es importante considerar regularmente repetir el análisis en pacientes con una DSD inexplicable, por ejemplo, cuando pasan a la atención de adultos o cuando se trasladan de un centro a otro. Esto también se aplica a los pacientes en los que un diagnóstico clínico nunca ha sido confirmado genéticamente., La confusión puede surgir kamagra soft masticable cuando el diagnóstico no se puede confirmar o cuando se identifica una mutación en un gen diferente, por ejemplo, NR5A1 en alguien con un diagnóstico clínico de CAIS que tiene otras consecuencias para los familiares.

Por lo tanto, el nuevo asesoramiento genético siempre debe acompañar a los nuevos esfuerzos de diagnóstico.Variantes de clase 3 y exámenes histopatológicosLas posibilidades de diagnóstico en rápida evolución plantean nuevas preguntas. ¿Qué informan kamagra soft masticable los laboratorios?. , ¿Cómo debemos lidiar con los hallazgos frecuentes de kamagra soft masticable variantes principalmente únicas de VUS o de clase 3 (recomendación de ACMG) en los muchos genes relacionados con DSD diferentes en el entorno de diagnóstico?. La notificación de VUS puede ser una fuente de incertidumbre para los padres, pero no informar de estas variantes impide investigaciones adicionales para determinar su posible patogenicidad.

También puede ser difícil probar la patogenicidad de las variantes, tanto a nivel genético como a nivel variante.,39 Además, dada la expresión específica de las gónadas de algunos genes y el espectro fenotípico variable y la penetrancia reducida, el análisis de kamagra soft masticable segregación no siempre es informativo. Una variante de clase 3 que no se ajusta a la presentación clínica puede no estar relacionada con el fenotipo observado, pero también podría representar un nuevo fenotipo emergente. Esto se demostró recientemente mediante la identificación de la mutación NR5A1, R92W, en individuos con DSD testicular y ovotesticular 46,XX.40 kamagra soft masticable Este gen se había asociado previamente con 46,XY DSD., En los laboratorios de diagnóstico, generalmente no hay capacidad o experiencia para realizar estudios funcionales a gran escala para determinar la patogenicidad de estos VUS únicos de clase 3 en los diferentes genes involucrados en la DSD. La validación funcional de las variantes identificadas en nuevos genes puede resultar más atractiva en un contexto de kamagra soft masticable investigación.

Sin embargo, para familias individuales con VUS en genes DSD bien establecidos como AR o HSD17B3, el análisis funcional puede proporcionar un diagnóstico confirmado que implique para los familiares la opción de someterse a su propio análisis de ADN y estimar el riesgo genético de su propia descendencia futura., Esto hace que el seguimiento genético sea importante en estos casos y demuestra la utilidad de las bases de datos y redes internacionales y la centralización de los estudios funcionales de las variantes genéticas con el fin de reducir los costos y maximizar los conocimientos especializados.Lo mismo ocurre con la descripción histopatológica, la evaluación del riesgo tumoral de células germinales en formas específicas de DSD y la clasificación de muestras gonadales. El riesgo tumoral de células germinales está relacionado con el tipo de DSD (entre otros factores), pero es imposible realizar estimaciones kamagra soft masticable de riesgo en casos individuales.,41–44 La gonadectomía puede estar indicada en casos con gónadas abdominales disgenéticas de alto riesgo que no pueden ser llevadas a una posición superficial estable (es decir, inguinal, labioscrotal) que permita la vigilancia clínica o radiológica, o para evitar la virilización debido a la deficiencia de 5-alfa reductasa en una niña 46,XY con una identidad de género femenina estable.45 El examen patológico de las gónadas DSD requiere experiencia específica., Por ejemplo, la diferenciación entre anomalías benignas de células germinales, como la maduración tardía y el desarrollo (pre)maligno de células germinales, es crucial para el manejo clínico, pero puede ser muy problemático.46 El examen patológico centralizado de muestras de biopsia gonadal y gonadectomía en un centro, o un número limitado de centros, a escala nacional puede ayudar a superar el problema de la clasificación no uniforme y ha demostrado ser factible en los Países Bajos y Bélgica., Por lo tanto, creemos que la evaluación uniforme y la clasificación de los patrones de diferenciación gonadal también deben abordarse en las directrices sobre el manejo de la DSD.Las bases de datos internacionales de tejidos gonadales son cruciales para aprender más sobre el riesgo de malignidad en diferentes formas de DSD, pero solo son confiables si se aplican estrictamente criterios uniformes para la clasificación histológica.,46 Estos criterios podrían incorporarse en muchas redes existentes, como el consorcio I-DSD, la Red de Investigación Traslacional de Desarrollo de Trastornos del Sexo, la Red Europea de Referencia sobre Enfermedades Urogenitales (eUROGEN), las acciones EndoERN y COST.Los equipos pediátricos y adultos deben colaborar estrechamente para facilitar una transición bien organizada de la atención especializada pediátrica a la atención especializada para adultos.,15 48–50 Ambos equipos necesitan intercambiar información de manera óptima y deben considerar la transición como un proceso longitudinal en lugar de un momento fijo en el tiempo. La información apropiada para la edad es clave para todas las edades, y Cools et al describe una visión general de los temas que se debatirán en cada etapa.15 El cuadro 1 muestra un ejemplo de cómo se puede organizar la transición.Vea esta tabla:Tabla 1 Ejemplo de tabla de transición utilizada en la clínica DSD del Centro Médico ErasmusEl apoyo psicológico y el suministro continuo de información sigue siendo importante para las personas con DSD a todas las edades.,15 22 Además de la información proporcionada por los miembros del equipo de DSD, las familias y los pacientes pueden beneficiarse de recursos tales como grupos de apoyo e información disponible en Internet.47 La información disponible en línea debe verificarse para determinar la exactitud y la integridad al remitir pacientes y padres a sitios de Internet.Recomendaciones para futuras accionesLa mayoría de las pautas y artículos sobre el diagnóstico y manejo de la DSD están dirigidos a especialistas y solo se publican en revistas especializadas o en sitios web para endocrinólogos, urólogos o genetistas., Sin embargo, es necesario kamagra soft masticable contar con directrices dirigidas a los trabajadores sanitarios de primera y segunda línea que resuman las recomendaciones sobre los primeros pasos cruciales en el manejo de la DSD. Estos deberían publicarse en revistas médicas generales ampliamente disponibles y en línea, junto con una lista nacional de centros de DSD., Además, los centros de DSD (expertos) deben proporcionar educación continua a todas aquellas personas que puedan participar en la identificación de individuos con DSD a fin de permitir a estos profesionales de la salud reconocer los genitales atípicos, remitir rápidamente a las personas que tienen DSD e informar al paciente y a los padres sobre este y los procedimientos de diagnóstico posteriores.Como, Una forma de evaluar esto podría ser el desarrollo y el uso de cuestionarios preguntando a los pacientes, cuidadores y familias y médicos que remiten qué tan satisfechos estaban con la consulta médica inicial y la derivación y qué podría mejorarse.

Una adición útil a las bases de datos internacionales existentes que recopilan información sobre variaciones genéticas sería una lista de centros que ofrecen estudios funcionales adecuados para ciertos genes, idealmente cubriendo los genes mutados con mayor frecuencia (como mínimo).,Las organizaciones de pacientes también pueden desempeñar un papel importante en la información de los pacientes acerca de las nuevas estrategias y opciones de diagnóstico o terapéuticas disponibles, y su influencia y función específica han sido ahora reconocidos y discutidos en varias publicaciones.17 47 Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estas organizaciones no representan a todos los pacientes, ya que kamagra soft masticable un número considerable de pacientes y padres no son miembros de dicha organización.Los profesionales tienen que proporcionar una atención médica óptima basada en pruebas bien establecidas, o al menos en un amplio consenso., Sin embargo, no todo puede ser regulado por recomendaciones y directrices. Las opciones, ideas y deseos deben discutirse abiertamente kamagra soft masticable entre profesionales, pacientes y familias dentro de su relación confidencial. Esto permitirá la atención holística altamente individualizada adaptada a las necesidades y expectativas del paciente. Una vez que estén bien informados de todas las opciones disponibles, los padres y / o los pacientes pueden elegir lo que consideran el cuidado óptimo para sus hijos o para ellos mismos.,15 16ConclusiónLa guía holandés-flamenca aborda de forma única algunos temas que están subrepresentados en la literatura, agregando así algunos aspectos clave a los abordados en documentos y directrices de consenso recientes.15–17 33 47A medida que más niños con DSD están siendo identificados prenatalmente, y la literatura sobre el diagnóstico prenatal de DSD sigue siendo escasa,20 21 proponemos un algoritmo de diagnóstico prenatal y enfatizamos la importancia de contar con un especialista prenatal involucrado o colaborando con centros de DSD (experto).También hacemos hincapié en que una buena comunicación entre todas las partes involucradas es esencial., Los kamagra soft masticable profesionales deben estar bien informados sobre los protocolos y la comunicación.

La colaboración kamagra soft masticable entre centros es necesaria para optimizar aspectos de la atención, como la interpretación uniforme de la patología gonadal y las pruebas funcionales de las variantes de clase 3 encontradas por las pruebas genéticas. Las directrices pueden proporcionar un marco dentro del cual la atención individualizada al paciente debe debatirse con todas las partes interesadas.,AgradecimientosLos autores desean agradecer a los colegas de los equipos de DSD por su aporte y lectura crítica de la guía holandés-flamenca. Centro Universitario de Amsterdam (AMC y VU), Centro Médico Universitario de Maastricht, Centro Médico Erasmus Rotterdam, Centro Médico Universitario Radboud Nijmegen, Centro Médico Universitario Groningen, Centro Médico Universitario Utrecht, Hospital Universitario de kamagra soft masticable Gante. Los autores quieren agradecer a Kate McIntyre por editar el manuscrito revisado y a Tom de Vries Lentsch por proporcionar las figuras en formato PDF., Tres de los autores de esta publicación son miembros de la Red Europea de Referencia para enfermedades endocrinas raras.IntroducciónEl cáncer endometrial es la malignidad ginecológica más común en el mundo desarrollado.1 Su incidencia ha aumentado en las últimas dos décadas como consecuencia del envejecimiento de la población, el menor número de histerectomías por enfermedades benignas y la epidemia de obesidad., En los Estados Unidos, se estima que las mujeres tienen un riesgo de cáncer de endometrio de por vida 1 en 35, y en contraste con los cánceres de la mayoría de los otros sitios, la mortalidad específica del cáncer ha aumentado en aproximadamente 2% cada año desde 2008 relacionado con el rápido aumento de la incidencia.2El cáncer endometrial se ha clasificado tradicionalmente en tipo I y tipo II basado en la morfología.3 El subtipo más común, el tipo I, está compuesto principalmente de tumores endometrioides y es impulsado por estrógenos, surge de un endometrio hiperplásico, se presenta en una etapa temprana y tiene una excelente tasa de supervivencia de 5 años.,4 Por el contrario, el tipo II incluye tumores no endometrioides, específicamente serosos, carcinosarcoma y subtipos de células claras, que son tumores biológicamente agresivos con un pronóstico deficiente que a menudo se diagnostican en un estadio avanzado.5 Los esfuerzos recientes se han centrado en un sistema de clasificación molecular para una clasificación más precisa de los tumores endometriales en cuatro grupos con perfiles pronósticos distintos.6 7La mayoría de los cánceres de endometrio surgen a través de la interacción de factores familiares, genéticos y de estilo de vida., Dos síndromes de predisposición al cáncer heredados, el síndrome de Lynch y el síndrome de Cowden mucho más raro, aumentan sustancialmente el riesgo de por vida de cáncer de endometrio, pero estos sólo representan alrededor de 3 - 5% de los casos.8–10 Tener pariente(s) de primer o segundo grado con cáncer endometrial o colorrectal aumenta el riesgo de cáncer endometrial, aunque un gran estudio gemelo europeo no demostró un fuerte vínculo hereditario.11 Los autores no demostraron que hubiera una mayor concordancia en los gemelos monocigóticos que en los gemelos dicigóticos, pero el estudio se basó en un número relativamente pequeño de cánceres de endometrio., Lu y sus colegas informaron de una asociación entre los polimorfismos de nucleótido único comunes (SNPs) y el riesgo de cáncer de endometrio, revelando el papel potencial de los SNPs en la explicación de parte del riesgo tanto en la población familiar como en general.12 Hasta el momento, se ha informado que muchos SNPs modifican la susceptibilidad al cáncer de endometrio.

Sin embargo, gran parte de este trabajo fue anterior a los estudios de asociación kamagra soft masticable de todo el genoma y es de calidad variable. La comprensión de la predisposición genética al cáncer de endometrio podría facilitar una evaluación de riesgos personalizada con vistas a intervenciones de prevención y detección específicas.,13 Esto kamagra soft masticable surgió como la pregunta de investigación sin respuesta más importante en el cáncer de endometrio según pacientes, cuidadores y profesionales de la salud en nuestra Asociación de Establecimiento de Prioridades James Lind Womb Cancer Alliance.14 Sería particularmente útil para los cánceres endometriales no endometrioides, para los cuales el avance de la edad es hasta ahora el único predictor.15Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática exhaustiva de la literatura para proporcionar una visión general de la relación entre los SNPs y el riesgo de cáncer de endometrio. Recopilamos una lista de los SNPs asociados al cáncer de endometrio más robustos., Se evaluó la aplicabilidad de este panel de SNPs con un cálculo teórico de la puntuación de riesgo poligénico (PRS). También evaluamos críticamente los kamagra soft masticable metanálisis que investigan los SNPs reportados con más frecuencia en MDM2.

Finalmente, describimos todos los SNPs reportados dentro de genes y vías que probablemente estén involucrados en la carcinogénesis endometrial y la metástasis.MétodosNuestra revisión sistemática sigue las recomendaciones de colaboración de 2009 sobre elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA) kamagra soft masticable. El protocolo registrado está disponible a través de PROSPERO (CRD42018091907).,16Estrategia de búsquedaBuscamos las bases de datos Embase, MEDLINE y Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) a través de la plataforma Healthcare Databases Advanced Search (HDAS), de 2007 a 2018, para identificar estudios que informan asociaciones entre polimorfismos y riesgo de cáncer endometrial. Se buscaron palabras clave, incluidos los términos MeSH (Medical Subject Heading) y las palabras de texto libre, tanto en títulos como en resúmenes., Por lo tanto, es importante tener en cuenta kamagra soft masticable que la información de nuestros clientes no está disponible en el sitio web de nuestra empresa, sino también en el sitio web de nuestra empresa.Por lo tanto, es una empresa dedicada al desarrollo de soluciones tecnológicas y a la gestión de proyectos, desarrollo de soluciones tecnológicas y tecnológicas para la gestión de proyectos de gestión y gestión de proyectos. No se kamagra soft masticable aplicaron otras restricciones.

La búsqueda se repitió con restricciones de tiempo entre 2018 y junio 2019 para capturar cualquier publicación reciente.,Criterios de elegibilidadSe seleccionaron estudios para la evaluación de texto completo si se trataba de artículos primarios que investigaban una relación entre el cáncer de endometrio y los SNPs. El resultado del estudio fue el aumento o la disminución del riesgo de cáncer de endometrio en relación con los controles notificados como odds ratio (OR) con los correspondientes intervalos de confianza kamagra soft masticable del 95% (IC del 95%).Selección de estudiosTres revisores independientes examinaron todos los artículos subidos a una hoja de cálculo de proyección desarrollada por Helena VonVille.17 Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión., La puntuación de α de Chronbach se calculó entre los revisores e indicó una alta consistencia en 0.92. El control de casos, los estudios prospectivos y retrospectivos, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y los estudios de descubrimiento y validación fueron seleccionados para la kamagra soft masticable evaluación de texto completo. Se excluyeron artículos no ingleses, editoriales, resúmenes y actas de conferencias, cartas y correspondencia, informes de casos y artículos de revisión.Se seleccionaron estudios de genes candidatos con al menos 100 mujeres y GWAS con al menos 1000 mujeres en el brazo del caso para garantizar la fiabilidad de los resultados, como explican Spencer et al.,18 Para construir un panel de hasta 30 SNPs con la evidencia más fuerte de asociación, se seleccionaron aquellos con los valores de p más fuertes.

A los efectos de un panel de SNP, se seleccionaron kamagra soft masticable artículos que utilizaban amplias cohortes europeas o multiétnicas. Donde se identificaron poblaciones superpuestas, se incluyó el estudio más completo.,Extracción y síntesis de datosPara cada estudio, se extrajeron los siguientes datos. Identificación de SNP, ubicación de genes/cromosomas cercanos, OR (IC del 95%), valor de p, frecuencia de alelo menor o de efecto (MAF/EAF), EA (alelo de efecto) y OA (otro alelo), ajuste, origen étnico y ascendencia, número de casos y controles, tipo de cáncer de endometrio y tipo de Para las estimaciones de riesgos, se aplicó una preferencia hacia la kamagra soft masticable mayoría de los resultados ajustados. Para los estudios candidato-gen, un valor p estándar de<0.,Se aplicó 05 kamagra soft masticable y para GWAS se aceptó un valor de p de <5×10-8, indicando significación en todo el genoma, como estadísticamente significativo.

Sin embargo, debido al número limitado de SNPs con valores de p que alcanzan la importancia de todo el genoma, este umbral se redujo a <1×10-5, lo que permite incluir SNPs marginalmente significativos. Como lo demuestran Mavaddat et al, para el cáncer de mama, los SNPs que caen por debajo de la importancia del genoma pueden seguir siendo útiles para generar un PRS y mejorar los modelos.,19Estimamos el valor potencial de un PRS basado en los SNPs más significativos kamagra soft masticable comparando el riesgo predicho para una mujer con un puntaje de riesgo en el 1% superior de la distribución con el riesgo promedio predicho. Se tomaron ORs kamagra soft masticable por alle y MAFs de las publicaciones y los errores estándar (SEs) para los lnORs se obtuvieron de ICs del 95% publicados. El PRS se supuso que tiene una distribución Normal, con media 2∑βipI y SE, σ, igual a √2∑βi2pI(1−pi), de acuerdo con la distribución binomial, donde la suma es sobre todos los SNPs en la puntuación de riesgo., Por lo tanto, el riesgo relativo (RR) que compara el 1% superior de la distribución con la media viene dado por exp (Z0.01σ), donde Z es el inverso de la distribución acumulativa normal estándar.ResultadosEl diagrama de flujo de la selección del estudio se ilustra en la figura 1.

En total, se evaluaron 453 artículos kamagra soft masticable de texto y, de ellos, 149 artículos cumplieron con nuestros criterios de inclusión. Un estudio fue excluido de la tabla 1, por tener una población sólo asiática, ya que esto haría más difícil comparar con el resto de los resultados que eran todos cohortes multiétnicas o caucásicas, como se indica en nuestros criterios de kamagra soft masticable inclusión para el panel SNP.,20 Todos los SNPs sin IC del 95% también fueron excluidos de cualquier análisis descendente. Además, se examinaron SNPs en desequilibrio de vinculación (r2 >0.2) entre sí, y de aquellos en desequilibrio de vinculación, se informó el SNP con mayor asociación. Se utilizaron OR kamagra soft masticable por alelo a menos que se indique lo contrario.Ver esta tabla:Tabla 1 Lista de SNPs superiores más propensos a contribuir al riesgo de cáncer de endometrio identificado a través de la revisión sistemática de la literatura reciente21 -25Diagrama de flujo de selección de estudio., *Razones.

Artículos irrelevantes, artículos centrados en otras condiciones, artículos relacionados con el estudio no GWAS / candidato-gen, artículos técnicos y duplicados. GWAS, estudio de kamagra soft masticable asociación de todo el genoma. Adaptado de kamagra soft masticable. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009).

Elementos de informes preferidos kamagra soft masticable para revisiones sistemáticas y metanálisis. La declaración kamagra soft masticable PRISMA. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097." data-icon-position data-hide-link-title="0">Figura 1 Diagrama de flujo de selección del estudio., *Razones. Artículos irrelevantes, artículos centrados en otras condiciones, artículos relacionados con el estudio no GWAS / candidato-gen, artículos técnicos y duplicados. GWAS, estudio de asociación de todo el genoma. Adaptado de.

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis. La declaración PRISMA. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Principales SNPs asociados con el riesgo de cáncer de endometrioDespués de una cuidadosa interpretación de los datos, se obtuvieron 24 SNPs independientes con los valores de p más bajos que mostraron la asociación más fuerte con el cáncer de endometrio (tabla 1).21–25 Estos SNPs se encuentran en o alrededor de los genes que codifican para factores de transcripción, el crecimiento celular y la apoptosis de los reguladores, y las enzimas implicadas en la esteroidogénesis de la vía. Todos los SNPs presentados aquí se informaron sobre la base de un GWAS o en un caso, un estudio de asociación de todo el exoma, y por lo tanto ningún SNPs de estudios candidato-gen llegó a la lista., Esto se debe en parte a la naturaleza de GWAS más grandes que proporcionan resultados más completos y potenciados en comparación con los estudios de genes candidatos. Además, la gran mayoría de los SNPs reportados por estudios de genes candidatos fueron refutados posteriormente por GWAS a gran escala, como en el caso de las variantes TERT y MDM2.26 27 La excepción a esto es el gen CYP19, donde los estudios del gen candidato informaron una asociación entre variantes de este gen con cáncer de endometrio en poblaciones asiáticas y amplias europeas, y esta asociación fue confirmada más recientemente por GWAS a gran escala.,Por otra parte, un artículo reciente escrito por Oâ€Mara y sus colegas revisaron el GWAS que identificaron la mayoría de los SNPs actualmente conocidos asociados con el cáncer de endometrio.31La mayoría de los estudios representados en la tabla 1 son GWAS y la mayoría de ellos involucraron a amplias poblaciones europeas.

Los que tienen una cohorte multiétnica también consistían principalmente en amplias poblaciones europeas. Solo cuatro de las variantes de la tabla 1 se encuentran en regiones codificantes de un gen, o en regiones reguladoras de flanqueo alrededor del gen., Por lo tanto, no se esperaría que la mayoría de estas variantes causaran ningún efecto funcional sobre el gen o la proteína resultante. Una búsqueda eQTL utilizando el Portal GTEx mostró que algunos de los SNPs están significativamente asociados (p<0.05) con niveles de transcripción modificados de los respectivos genes en diversos tejidos como próstata (rs11263761), tiroides (rs9668337), hipófisis (rs2747716), mama mamaria (rs882380) y testicular (rs2498794), como se resume en la tabla 2.,Ver esta tabla:Tabla 2 Lista de eQTL hits para el panel seleccionado de SNPsLa única variante para la que había una indicación de una asociación específica con cáncer de endometrio no endometrioide fue rs148261157 cerca del gen BCL11A. El alelo a de este SNP había moderadamente mayor asociación en la que no endometrioide brazo (O 1.64, el 95%  CI 1,32 a 2,04.

P=9.6 ×10-6), en comparación con el endometrioide brazo (O 1,25, ic del 95%  CI 1.14 a 1,38. P=4.7 ×10-6).,21Los receptores de estrógeno α y β codificados por ESR1 y ESR2, respectivamente, se han estudiado ampliamente debido al papel asumido de los estrógenos en el desarrollo del cáncer de endometrio. O’Mara et al informaron de un plomo de los SNP (rs79575945) en el ESR1 región que estaba asociado con el cáncer de endometrio (p=1,86 ×10-5).24 Sin embargo, este SNP no alcanzó importancia para todo el genoma en un GWAS más grande más reciente.21 No se han notificado asociaciones estadísticamente significativas entre el cáncer de endometrio y los SNPs en la región del gen ESR2.AKT es un oncogén ligado a la carcinogénesis endometrial., Está involucrado en la vía de señalización pro-proliferativa PI3K/AKT/mTOR para inactivar la apoptosis y permitir la supervivencia celular. Se informó que el alelo A de rs2494737 y el alelo G de rs2498796 estaban asociados con un aumento y una disminución del riesgo de cáncer de endometrio en 2016, respectivamente.22 30 Sin embargo, esta asociación no se replicó en un GWAS más grande en 2018.21 Sin embargo, dadas las fuertes indicaciones anteriores y las bases biológicas que podrían explicar la carcinogénesis endometrial, decidimos incluir una variante AKT1 (rs2498794) en nuestros resultados.,PTEN es un gen supresor de tumores multifuncional que regula la vía de señalización AKT/PKB y suele mutarse en muchos cánceres, incluido el cáncer de endometrio.32 Las mutaciones de la línea germinal de pérdida de función en PTEN son responsables del síndrome de Cowden, que ejerce un riesgo de cáncer de endometrio de por vida de hasta un 28%.9 Lacey y sus colegas estudiaron SNPs en la región del gen PTEN.

Sin embargo, ninguno mostró diferencias significativas en la frecuencia entre 447 casos de cáncer de endometrio y 439 controles de ascendencia europea.Se sabe que las mutaciones de 33KRAS están presentes en el cáncer de endometrio., Estos pueden ser activados por altos niveles de KLF5 (activador transcripcional). Se han identificado tres SNPs en o alrededor de KLF5 que están asociados con el cáncer de endometrio. El alelo G de rs11841589 (O 1.15, el 95%  CI 1.11 1.21. P=4.83 ×10-11), el alelo a de rs9600103 (O de 1,23, ic del 95%  .

1.16 a 1,30. P=3.76 ×10-12) y el alelo C del rs7981863 (O de 1,16, ic del 95%  CI 1.12 a 1,20. P=2.70 ×10-17) todos se han encontrado para ser asociado con un aumento de la probabilidad de cáncer de endometrio en las grandes Europeo de cohortes.,21 30 34 Vale la pena señalar que estos SNPs no son independientes y, por lo tanto, posiblemente etiqueten la misma variante causal.La familia MYC de proto-oncogenes codifica factores de transcripción que regulan la proliferación celular, que pueden contribuir al desarrollo del cáncer si están desregulados. El GWAS reciente por O‒Mara et al reportado tres SNPs dentro de la región de MYC que alcanzó la importancia genoma-wide con valores p condicionales alcanzando por lo menos 5×10â€8.,35Para probar la utilidad de estos SNPs como marcadores predictivos, ideamos un cálculo teórico de PRS utilizando los OR de registro y los EAF por SNP a partir de los datos publicados.

Los resultados fueron muy alentadores con un RR de 3.16 para el 1% superior frente a la media, utilizando todos los SNPs principales presentados en la tabla 1 y 2.09 cuando se usaron solo los SNPs que alcanzaron significación genómica (incluido AKT1).La controversia en torno a la variante de MDM2 SNP309MDM2 regula negativamente el gen supresor de tumores TP53, y como tal, se ha estudiado ampliamente en relación con su papel potencial en la predisposición al cáncer de endometrio., Nuestra búsqueda identificó seis estudios originales de la asociación entre MDM2 SNP rs2279744 (también conocido como SNP309) y el cáncer de endometrio, todos los cuales encontraron un aumento estadísticamente significativo del riesgo por copia del alelo G. Dos estudios originales más fueron identificados a través de nuestra evaluación de texto completo. Sin embargo, estos no fueron incluidos aquí, ya que no cumplieron con nuestros criterios de inclusión, uno debido al pequeño tamaño de la muestra, el otro debido a estudiar el estado rs2279744 dependiente de otro SNP.36 37 Aun así, los dos estudios se describieron en múltiples metanálisis que se enumeran en la tabla 3., Diferentes permutaciones de estos ocho estudios originales aparecen en al menos ocho metanálisis publicados. Sin embargo, incluso el meta-análisis más grande contenía <2000 casos (tabla 3)38Ver esta tabla:Tabla 3 Características de los estudios que examinaron MDM2 SNP rs2279744En comparación, un GWAS incluyendo casi 13'000 casos no encontró ninguna evidencia de una asociación con OR y correspondiente 95% IC de 1.00 (0.97 a 1.03) y un valor,21 Sin embargo, no podemos descartar completamente un papel para las variantes de MDM2 en la predisposición al cáncer de endometrio, ya que los estudios de genes candidatos informaron efectos más grandes en los asiáticos, mientras que el GWAS contenía principalmente participantes de ascendencia europea.

También hay alguna sugerencia de que la variante SNP309 está en desequilibrio de vinculación con otra variante, SNP285, que confiere un efecto opuesto.Vale la pena señalar que la frecuencia de haplotipo SNP285C / SNP309G se observó en hasta un 8% de los europeos, lo que requiere corrección para el efecto de confusión de SNP285C,39 Sin embargo, aparte de un estudio realizado por Knappskog et al, ningún otro estudio que incluya los metanálisis corregidos para el efecto de confusión de SNP285.40 Entre los estudios presentados en la tabla 3, Knappskog et al (2012) informaron que después de corregir el SNP285, la OR para la asociación de este haplotipo con cáncer de endometrio fue mucho menor, Desafortunadamente, los metanálisis que sintetizaron Knappskog et al (2012), como parte de su análisis, no corrigieron el SNP285C en los estudios europeos que incluyeron.,38 41 42 También es preocupante que dos metanálisis que utilizan los mismos artículos primarios no informen el mismo resultado, en dos casos.38 -42€“44DiscussionThis artículo representa la más completa revisión sistemática hasta la fecha, con respecto a la evaluación crítica de la evidencia disponible de los comunes de baja penetrancia variantes implicados en la predisposición a cáncer de endometrio. Hemos identificado los SNPs más robustos en el contexto del riesgo de cáncer de endometrio. De ellos, sólo 19 eran significativos a nivel de todo el genoma y otros cinco se consideraron marginalmente significativos., En esta ocasión, se ha convertido en uno de los mejores profesionales de la industria de la construcción y la industria de la construcción.21 A pesar de la inclusión de todos los GWAS publicados y alrededor de 5000 casos recién genotipados, el número total no llegó a casi lo que está disponible actualmente para otros tipos de cáncer comunes, como el cáncer de mama. Por ejemplo, BCAC (Consorcio de Asociación de Cáncer de Mama) se encuentra en más de 200 000 individuos con más de la mitad de ser casos, y resultó en la identificación de ~ 170 SNPs en relación con el cáncer de mama.,19 45 A continuación, se utilizaron 313 SNPs, incluidas las imputaciones, para obtener un PRS para el cáncer de mama.19 Por consiguiente, deben dirigirse más esfuerzos para reclutar a más pacientes, con datos clínicos fenotípicos profundos que permitan realizar ajustes relevantes y análisis de subgrupos para una mayor precisión.Un reciente estudio previo a la impresión de Zhang y sus colegas examinó la poligenicidad y el potencial para la predicción de riesgos basada en SNP para 14 cánceres comunes, incluido el cáncer de endometrio, utilizando los datos disponibles a nivel de resumen de los conjuntos de datos de los países europeos.,46 Estimaron que hay poco más de 1000 SNPs independientes de susceptibilidad al cáncer de endometrio, y que un PRS que comprenda todos esos SNPs tendría un área bajo la curva receptor-operador de 0,64, similar a la prevista para el cáncer de ovario, pero menor que la de los otros cánceres del estudio., El modelado en el artículo sugiere que un GWAS de cáncer de endometrio doble el tamaño del estudio más grande actual sería capaz de identificar SNPs susceptibilidad juntos explicando 40% de la varianza genética, pero que con el fin de explicar 75% de la varianza genética sería necesario tener un GWAS que comprende cerca de 150 casos y controles, muy por encima de,Encontramos que la literatura consiste principalmente en estudios de genes candidatos con tamaños de muestra pequeños, metanálisis que informan resultados contradictorios a pesar de usar el mismo conjunto de artículos primarios, y múltiples informes de SNPs significativos que no han sido validados por ningún GWAS más grande.

Los estudios candidato-gen fueron de hecho la técnica más útil y más barata disponible hasta mediados o finales de la década de 2000., Sin embargo, la falta de reproducibilidad (especialmente debido a la estratificación de la población y el sesgo de información), la incertidumbre de las asociaciones reportadas y las tasas de descubrimiento falsos considerablemente altas hacen que estos estudios sean mucho menos apropiados en la era posterior a GWAS. A diferencia del enfoque candidato-gen, los GWAS no requieren conocimientos previos, selección de genes o SNPs, y proporcionan grandes cantidades de datos. Además, tanto el proceso de genotipado como las fases de análisis de datos se han vuelto más baratas, esta última especialmente debido a la disponibilidad de herramientas de pre-fase e imputación de acceso abierto y más rápidas.,Es claro de la tabla 1 que algunos SNPs fueron reportados con IC ancho del 95%, que puede ser atribuido directamente a los tamaños de muestra pequeños particularmente when restringir los casos to la histología no endometrioide solamente, EAF bajo o calidad de imputación pobre. Por lo tanto, estos deben interpretarse con precaución.

Además, la mayorÃa de los SNPs reportados por estudios candidato-gen no fueron detectados por el GWAS más grande hasta la fecha conducido por O’Mara et al.21 No obstante, esto no significa necesariamente que deba desestimarse por completo la posibilidad de que dichos PSN sean pertinentes., Además, se intentaron metanálisis para otras variantes. Sin embargo, estas no mostraron asociación estadísticamente significativa y muchas presentaron alta heterogeneidad entre los respectivos estudios (datos no mostrados). Además, como muchos estudios utilizaron el mismo conjunto de casos y / o controles, no fue posible realizar un metanálisis para un buen número de SNPs. Por lo tanto, es inequívoco que la literatura está llena de numerosos estudios de pequeños candidatos-genes y datos contradictorios.

Esto hace que sea particularmente difícil detectar nuevos SNPs y realizar metanálisis significativos.,Encontramos evidencia convincente de 19 variantes que indicaron la asociación más fuerte con el cáncer de endometrio, como se muestra en la tabla 1. Las asociaciones entre el cáncer de endometrio y las variantes en o alrededor de HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF y EIF2AK encontradas en GWAS anteriores se replicaron en el GWAS más reciente y más grande. Estos SNPs mostraron un potencial prometedor en un PRS teórico que ideamos a partir de datos publicados. Utilizando todos los 24 o SNPs significativos en todo el genoma solamente, se predice que las mujeres con un PRS en el 1% superior de la distribución tendrán un riesgo de cáncer de endometrio 3.16 y 2.,09 veces mayor que el riesgo medio, respectivamente.Sin embargo, la importancia de estas variantes y la relevancia de los genes próximos en un contexto funcional o biológico es difícil de evaluar.

La regulación del promotor de larga distancia por potenciadores puede disfrazar el gen diana genuino. Además, los potenciadores a menudo no llegan al gen más cercano, lo que complica aún más la relevancia de los genes cercanos para un golpe GWAS. Con el fin de dilucidar genes diana candidatos biológicamente relevantes en el cáncer de endometrio, O’Mara et al analizaron el bucle de cromatina asociado al promotor utilizando un moderno enfoque HiChIP.,47 Los autores utilizaron líneas celulares endometriales normales y tumorales para este análisis, que mostraron un enriquecimiento significativo para la heredabilidad del cáncer de endometrio, con 103 genes diana candidatos identificados en los 13 loci de riesgo identificados por el mayor GWAS ECAC. Los genes notables identificados aquí fueron CDKN2A y WT1, y sus contrapartes antisentido.

Se informó que el primero estaba cerca de rs1679014 y el segundo de rs10835920, como se muestra en la tabla 1. Además, de los 36 genes diana candidatos, se encontró que 17 estaban regulados a la baja, mientras que 19 estaban regulados a la baja en tumores endometriales.,Los autores también investigaron la superposición entre los loci de riesgo de cáncer de endometrio 13 y las variantes de eQTL superior para cada gen diana.47 En sangre completa, de los dos SNPs principales particulares, rs8822380 en 17q21.32 era un eQTL superior para SNX11 y HOXB2, mientras que rs937213 en 15q15.1 era un eQTL superior para SRP14. En el tumor endometrial, se encontró que rs7579014 en 2p16.1 era uno de los mejores eQTL para BCL11A. Esto es particularmente interesante porque BCL11A fue el único gen cercano/candidato que tenía una asociación GWAS reportada en subtipos endometrioide y no endometrioide., El estudio analizó las interacciones de proteínas entre los conductores de cáncer de endometrio y los productos de genes objetivo candidatos.

Se observaron interacciones significativas con TP53 (más significativo), AKT, PTEN, ESR1 y KRAS, entre otros. Por último, cuando se combinaron 103 genes candidatos objetivo y 387 proteínas, se encontró que 462 vías estaban significativamente enriquecidas. Muchos de estos están relacionados con la regulación génica, el cáncer, la obesidad, la insulinemia y la exposición a estrógenos. Este estudio mostró claramente una posible relevancia biológica para algunos de los SNPs reportados por ECAC GWAS en 2018.,La mayoría de los estudios incluidos más grandes utilizaron cohortes compuestas principalmente por mujeres de amplia ascendencia europea.

Por lo tanto, hay datos insignificantes disponibles para otras etnias, especialmente las mujeres africanas. Esto se ve agravado por la falta de datos de genotipos de referencia disponibles para el análisis comparativo, lo que dificulta la realización de investigaciones en grupos étnicos distintos de los europeos. Esto plantea un problema para desarrollar modelos de predicción de riesgos que sean igualmente valiosos y predictivos entre las poblaciones. Por lo tanto, nuestros resultados también son de aplicabilidad limitada a poblaciones no europeas.,Además, teniendo en cuenta que los casos no endometrioides comprenden una pequeña proporción (~20%) de todos los casos de cáncer de endometrio, se necesitan cohortes mucho más grandes para detectar cualquier señal genuina de tumores no endometrioides.

La mayoría de los estudios evaluados analizaron subtipos de cáncer de endometrio general / mixto o histología endometrioide, y aquellos que analizaron asociaciones variantes con histología no endometrioide era poco probable que tuvieran suficiente potencia para detectar cualquier señal con significación estadística., Esto es particularmente preocupante porque los subtipos no endometrioides son tumores biológicamente agresivos con un pronóstico mucho peor que contribuyen desproporcionadamente a la mortalidad por cáncer de endometrio. Es particularmente importante que los intentos de mejorar la detección temprana y la prevención del cáncer de endometrio se centren principalmente en mejorar los resultados de estos subtipos., También vale la pena señalar que, a pesar del cambio actual hacia una clasificación molecular del cáncer de endometrio, la mayoría de los estudios utilizan el sistema de clasificación de Bokhman clásico general, tipo I versus tipo II, o ningún sistema de clasificación histológico en absoluto. Por lo tanto, es importante crear y seguir un sistema de clasificación estandarizado y completo para notificar subtipos tumorales para futuros estudios.Este estudio recopiló y presentó información disponible para una variante SNP309 en MDM2 ampliamente estudiada, pero no probada en grandes conjuntos de datos., Actualmente, no hay evidencia convincente de una asociación entre esta variante y el riesgo de cáncer de endometrio. Además, de todos los estudios, solo uno explicó el efecto opuesto de una variante cercana SNP285 en sus análisis.

Por lo tanto, concluimos que hasta que se confirme por un GWAS suficientemente grande, esta variante no debe considerarse significativa para influir en el riesgo de cáncer de endometrio y, por lo tanto, no debe incluirse en un PRS. Esto también es cierto para la mayoría de los SNPs reportados en estudios de genes candidatos, ya que las cifras están lejos de ser capaces de detectar señales genuinas.,Esta revisión sistemática presenta la evidencia más actualizada de las variantes de susceptibilidad al cáncer de endometrio, haciendo hincapié en la necesidad de realizar más estudios a gran escala para identificar más variantes de importancia, y la validación de estas asociaciones. Hasta que se disponga de datos de cohortes más grandes y más diversas, los 24 SNPs principales presentados aquí son las variantes genéticas comunes más robustas que afectan el riesgo de cáncer de endometrio., Los efectos multiplicativos de estos SNPs podrían utilizarse en un PRS para permitir el desarrollo de modelos de predicción de riesgos personalizados para intervenciones de detección y prevención específicas para mujeres con mayor riesgo de cáncer de endometrio..

None none none none IntroducciónEn los últimos años, se han publicado muchos estudios sobre nuevas posibilidades de diagnóstico y enfoques de manejo en cohortes de pacientes sospechosos de tener un trastorno/diferencia de desarrollo sexual (DSD).1–13 Sobre la base de estos estudios, se ha vuelto claro que los servicios e instituciones todavía difieren en la composición de los equipos multidisciplinarios que proporcionan atención a pacientes que tienen un DSD.Varios proyectos han trabajado ahora para resolver esta variabilidad en la atención., La cooperación europea en ciencia y tecnología (EU COST) acción BM1303  ˜Una elucidación sistemática de las diferencias de desarrollo sexual’ ha sido una plataforma para lograr un acuerdo europeo sobre la armonización de la gestión clínica y las prácticas de laboratorio.15â€17 Otra iniciativa de este tipo implicó una actualización del documento de consenso de 2006 DSD por precio de venta de kamagra un grupo internacional de profesionales y representantes de pacientes.,18 Estas iniciativas han puesto de relieve cómo los aspectos culturales y financieros y la disponibilidad de recursos difieren significativamente entre países y sociedades, una situación que dificulta el acuerdo supranacional sobre protocolos de diagnóstico comunes. Dado que solo se han publicado unas pocas directrices nacionales en revistas internacionales, la comparación de estas directrices es difícil aunque tal comparación sea necesaria para captar las diferencias e iniciar acciones para superarlas., No obstante, cuatro centros de DSD (expertos) ubicados en los Países Bajos y Flandes (la precio de venta de kamagra parte norte de Bélgica de habla neerlandesa) han colaborado para elaborar una guía detallada sobre diagnóstico en DSD.19 Esto demuestra que una guía supranacional puede ser un enfoque razonable para los países con sistemas de salud estructurados de manera similar y recursos similares., Dentro de la directriz hay acuerdo en que la optimización de la experiencia y la atención se puede lograr mediante la centralización, por ejemplo, limitando el análisis de los paneles de diagnóstico basados en la secuenciación de próxima generación (NGS) a solo unos pocos centros y centralizando la revisión patológica de los tejidos gonadales. Las redes internacionales, como la Red Europea de Referencia para enfermedades endocrinas raras (EndoERN), en la que está integrada la DSD, pueden facilitar la expansión de este tipo de colaboración en toda Europa.,Este documento destaca los puntos de discusión clave de la directriz holandés-flamenca que hasta el momento no se han abordado suficientemente en la literatura porque reflejan tecnologías en evolución o partes interesadas menos visibles.

Por ejemplo, precio de venta de kamagra la observación prenatal de un aspecto atípico de los genitales que indica una posible DSD es cada vez más común, y discutimos el asesoramiento apropiado y un enfoque diagnóstico para estos casos, incluida la opción de utilizar pruebas genéticas basadas en NGS. Hasta ahora, se ha prestado poca atención a este proceso.,20 21 Además, informar a los pacientes y/o a sus padres sobre el desarrollo sexual atípico y por qué esto puede justificar la derivación a un equipo especializado puede ser un reto, precio de venta de kamagra especialmente para los profesionales con experiencia limitada en DSD.22 23 Por lo tanto, se redactó una sección de la directriz holandés-flamenca para estos proveedores de atención médica. Además, esto permite a los especialistas de DSD referirse a la guía al asesorar a una referencia.

La transición del equipo prenatal al posnatal y del equipo pediátrico al adulto requiere una comunicación óptima entre los especialistas involucrados., La aplicación de técnicas basadas en precio de venta de kamagra NGS puede conducir a un mayor rendimiento diagnóstico, proporcionando un diagnóstico genético molecular en casos previamente no resueltos.16 Abordamos el momento de esta prueba y los problemas asociados con esta técnica, como la interpretación de variantes de importancia clínica desconocida (SUV). Del mismo modo, la interpretación histopatológica y la clasificación del tejido gonadal extirpado son difíciles y se beneficiarían de la colaboración internacional y la centralización de los conocimientos especializados.,MétodosPara la revisión de la guía, se formó un grupo interdisciplinario multicéntrico con todos los miembros precio de venta de kamagra responsables de actualizar la literatura para una parte específica de la guía. La búsqueda literaria en PubMed no fue sistemática, sino que pretendía ser amplia para cubrir todas las áreas y seguir las opiniones de los expertos., Este enfoque está más en línea con el método del Documento de Asesoramiento de Práctica Clínica descrito por Burke et al24 para las pautas que involucran la práctica genética porque a menudo es problemático fundamentar dichas pautas con suficiente evidencia debido a los rápidos cambios en los métodos de prueba, por ejemplo, paneles de genes.

Todos los aportes proporcionados por el grupo fueron sintetizados por el presidente (YvB), quien también revisó resúmenes de trabajos sobre DSD publicados entre 2010 y septiembre de 2017 para la guía y hasta octubre de 2019 para este documento., Los resúmenes debían escribirse en inglés y se identificaron utilizando una amplia gama de términos de encabezamientos de temas médicos (por ejemplo, DSD, genética, revisión, diagnóstico, diagnóstico, 46,XX DSD, 46,XY DSD, precio de venta de kamagra guía, atención multidisciplinaria). A continuación, se seleccionaron trabajos potencialmente relevantes sobre procedimientos de diagnóstico precio de venta de kamagra en DSD. Se excluyeron los informes de casos, al igual que los artículos que no eran de acceso abierto o recuperables a través del acceso institucional.

En base a esto, se elaboró un proyecto de directriz que estaba en consonancia con los principios internacionales de buena atención diagnóstica en DSD., Este proyecto fue examinado por el comité de redacción y, después de haber obtenido un acuerdo sobre los puntos restantes de discusión, fue revisado para precio de venta de kamagra convertirse en un proyecto final. Esta versión fue enviada a un amplio grupo de profesionales de centros académicos y equipos de DSD cuyos miembros se habían ofrecido voluntariamente para revisar el proyecto de directriz. Después de recibir e incorporar sus aportaciones, la versión final se presentó a las asociaciones pediátricas y genéticas para su aprobación., Tras la aprobación de los miembros de las asociaciones pediátrica (NVK), genética clínica (VKGN) y laboratorio genético (VKGL), la guía se publicó en sus respectivos sitios web.19 Aunque el síndrome de Turner y el síndrome de Klinefelter se consideran parte del espectro DSD, no se discuten ampliamente en esta guía diagnóstica, ya que ya existen directrices dedicadas a estos síndromes.25 26 Sin embargo, algunas personas con síndrome de Turner o síndrome de Klinefelter pueden presentar genitales ambiguos o atípicos y, por lo tanto, pueden seguir inicialmente el proceso de diagnóstico DSD.,Aspectos destacados de la guíaConfiguración prenatalPresentaciónLa presentación prenatal más frecuente de una precio de venta de kamagra afección DSD son los genitales atípicos que se encuentran en la ecografía prenatal como un hallazgo aislado o en combinación con otras anomalías estructurales.

Esto generalmente ocurre después de la ecografía médica de rutina de 20 semanas para la detección de anomalías congénitas, pero también puede ocurrir antes, por ejemplo, precio de venta de kamagra cuando se realiza una ecografía comercial a petición de los padres.,Otra forma en que se puede diagnosticar la DSD antes del nacimiento es cuando las pruebas genéticas prenatales invasivas llevadas a cabo por una razón diferente, por ejemplo, debido a la sospecha de otras anomalías estructurales, revelan una discrepancia entre el sexo genotípico y el sexo fenotípico visto por ultrasonido. En laboratorios certificados, la posibilidad de un interruptor de muestra es extremadamente baja, pero debe descartarse inmediatamente. Más a menudo, la discrepancia se deberá al mosaicismo del cromosoma sexual o una forma verdadera de DSD.,Una situación que ocurre ahora con una frecuencia cada vez mayor es una discrepancia entre el sexo genotípico revelado por precio de venta de kamagra las pruebas prenatales no invasivas (NIPT), que ahora está disponible para las mujeres embarazadas de alto riesgo en los Países Bajos y para todas las mujeres embarazadas en Bélgica, y los hallazgos posteriores de ultrasonido.

Pantallas NIPT para CNVs en el precio de venta de kamagra feto. Sin embargo, dependiendo de las restricciones legales y / o consideraciones éticas, los cromosomas X e Y no siempre se incluyen en el análisis y los informes NIPT., Si se incluyen los cromosomas X e Y, es importante darse cuenta de que la presencia de un cromosoma Y no implica necesariamente el desarrollo fetal masculino. En el momento en que NIPT es realizado (generalmente 11-13 semanas), el desarrollo genital no puede ser apreciado confiablemente por ultrasonido, por lo que cualquier discrepancia o aspecto atípico de los genitales sólo será notado más adelante en el precio de venta de kamagra embarazo y debe provocar una evaluación adicional.Consejería y diagnósticoSi se sospecha un DSD, los ecógrafos y obstetras de primera línea deben referir a la pareja a sus colegas especialistas prenatales que trabajan con o en un equipo de DSD., Después de confirmar un genital atípico en ecografía, el equipo de especialistas debe ofrecer a la pareja una referencia para asesoramiento genético para discutir la posibilidad de realizar pruebas prenatales invasivas (generalmente una amniocentesis) para identificar una causa subyacente que se ajuste a los hallazgos de la ecografía.,22 23 Para que los padres puedan tomar una decisión bien informada, el asesoramiento prenatal debe, en nuestra opinión, incluir.

Información sobre los hallazgos de la ecografía y las precio de venta de kamagra limitaciones de esta técnica. El procedimiento o procedimientos que pueden seguirse, incluidos los riesgos asociados con una amniocentesis. Y el tipo de precio de venta de kamagra información que las pruebas genéticas pueden y no pueden proporcionar.

Saber qué información se ha proporcionado y qué palabras ha utilizado el especialista prenatal es muy útil para aquellos involucrados en la atención postnatal.,Es importante que los padres entiendan que el sexo biológico de un bebé está determinado por una interacción compleja de cromosomas, genes y hormonas, y por lo tanto esa evaluación de la presencia o ausencia de un cromosoma Y solo es insuficiente para asignar el sexo de su hijo por nacer o, como en cualquier niño por nacer, decir nada sobre la futuraLos padres esperados pueden ser asesorados por el genetista clínico y el psicólogo del equipo de DSD, aunque también pueden participar otros especialistas de DSD., El genetista clínico debe tener experiencia en asesoramiento prenatal y estar bien informado sobre las posibilidades de diagnóstico, dado el período de tiempo limitado en el que los resultados de las pruebas deben estar disponibles para permitir a los padres tomar una decisión bien informada sobre si continuar o no el embarazo., La interrupción del embarazo puede considerarse, por ejemplo, en una forma sindrómica de DSD con múltiples malformaciones, pero cuando la DSD ocurre como una afección aparentemente aislada, los padres que esperan también pueden considerar la interrupción del embarazo, que, aunque considerado controvertido por algunos, es legal en Bélgica precio de venta de kamagra y los Países Bajos. El psicólogo del equipo de DSD puede apoyar a los padres durante y después del embarazo y ayudarlos a sobrellevar los sentimientos de incertidumbre y las eventuales consideraciones de una interrupción del embarazo, así como con cuestiones prácticas, por ejemplo, cómo informar a los demás., El estrés de no saber exactamente lo que los genitales del niño se verán como y la incertidumbre sobre el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico no se puede evitar completamente. Se informa a los padres que si el fenotipo postnatal es diferente de lo que se esperaba prenatalmente, los consejos dados sobre las pruebas de diagnóstico se pueden ajustar en consecuencia, por ejemplo, si un hipospadias es más leve de lo esperado en precio de venta de kamagra base a imágenes de ultrasonido prenatal.

En nuestra experiencia, los padres aprecian haber hablado con algunos miembros del equipo de DSD durante el embarazo y tener una persona de contacto antes del nacimiento.,Después del asesoramiento prenatal experto, un número significativo de parejas embarazadas rechazan las pruebas prenatales (experiencia personal IALG, MK, ABD, YvB, MC y HC-vdG). Al nacer, la sangre del cordón umbilical es una buena fuente para el cariotipo (molecular) y el almacenamiento de ADN y puede ser obtenida por el obstetra, la partera o el neonatólogo precio de venta de kamagra. La terminología utilizada en la comunicación con los padres debe elegirse cuidadosamente,22 23 y las parteras y el personal de las unidades neonatales y de parto deben recibir instrucciones claras para utilizar vocabulario neutro de género y no estigmatizante (por ejemplo, "su bebé") siempre que la asignación sexual esté pendiente.,En la figura 1 se propone un algoritmo para la evaluación diagnóstica de una sospecha de DSD en precio de venta de kamagra la situación prenatal.

Cuando las parejas optan por el diagnóstico prenatal invasivo, el análisis genético generalmente implica una matriz (SNP). Recientemente se estimó que el 30% de las personas que tienen una DSD tienen anomalías estructurales adicionales, con anomalías cardíacas y neurológicas y precio de venta de kamagra restricción de crecimiento fetal siendo particularmente común.27 28 Si se observan anomalías adicionales, el genetista puede considerar defectos genéticos específicos que pueden subyacer a un síndrome genético conocido o llevar a cabo NGS., Las técnicas basadas en NGS también han hecho su aparición en el diagnóstico prenatal de anomalías congénitas.29 30 Los paneles que utilizan estas técnicas pueden ser específicos para genes involucrados en DSD, o ser paneles más grandes que cubren múltiples anomalías congénitas, y generalmente se emplean con trío-análisis para comparar las variantes identificadas en el niño con la genética de los padres.29–31 Encontrar una causa genética antes del parto puede ayudar a reducir el estrés de los padres en el período neonatal y acelerar las decisiones con respecto a la asignación de género., En tales casos no existe un límite de tiempo ajustado, y proponemos completar el análisis mucho antes de la entrega esperada.Trastornos/diferencias del desarrollo sexual (DSD) en el entorno prenatal. Un algoritmo precio de venta de kamagra de diagnóstico.

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NGS, secuenciación de próxima generación." data-icon-position data-hide-link-title="0">Figura 1 Trastornos/diferencias del desarrollo sexual (DSD) en el entorno prenatal. Un algoritmo precio de venta de kamagra diagnóstico. *SOX9.

Anomalías aguas arriba precio de venta de kamagra y translocaciones equilibradas en sitios promotores!. , El cariotipo convencional precio de venta de kamagra puede ser útil. NGS, secuenciación de próxima generación.Primer contacto por un profesional con menos experiencia en DSDMientras que la mayoría de las directrices actuales comienzan desde el momento en que un individuo ha sido referido al equipo de DSD,1 15 la directriz holandés-flamenca dedica un capítulo a los profesionales de la salud con menos experiencia en DSD, ya que a menudo son los primeros en sospechar o identificar Aparte del documento de Indyk,7 hay poca orientación disponible para estos profesionales sobre cómo actuar en tal situación., El capítulo de la guía holandés-flamenca resume las diversas presentaciones clínicas que un DSD puede tener y proporciona información sobre cómo comunicarse con los padres y / o pacientes sobre los resultados del examen físico, las investigaciones de primera línea y la necesidad de una pronta remisión a un centro especializado para una evaluación posterior.

Se ofrecen precio de venta de kamagra ejemplos clínicos para ilustrar algunas de estas situaciones recurrentes. Los problemas médicos en DSD pueden ser muy difíciles, y el impacto social y psicológico es alto., Para recién nacidos con genitales ambiguos, la asignación de sexo es un tema urgente y crucial, y es obligatorio que los padres sean informados que es precio de venta de kamagra posible posponer el registro del sexo de su hijo. En los casos en que la asignación sexual ya ha tenido lugar, el mensaje de que el desarrollo de las gónadas o genitales sigue siendo atípico es complicado y angustioso para los pacientes y los padres o cuidadores.

Se adjunta una lista de precio de venta de kamagra los datos de contacto de los centros de DSD y las organizaciones de pacientes en los Países Bajos y Flandes a la guía holandés-flamenca., La publicación de dicha lista, ya sea en directrices o en línea, puede ayudar a los profesionales sanitarios a encontrar los centros de consulta más cercanos y proporcionar a los pacientes y a las organizaciones de pacientes una visión general de los centros donde se dispone de conocimientos especializados.Tiempo y lugar de las pruebas genéticas utilizando paneles genéticos basados en NGSEl estudio diagnóstico que se propone para 46,XX y 46,XY DSD se muestra en las figuras 2 y 3, respectivamente. Incluso con las posibilidades moleculares en rápida expansión, una historia (familia) y un examen físico siguen siendo los primeros pasos esenciales en el proceso de diagnóstico., El cribado bioquímico y hormonal precio de venta de kamagra tiene como objetivo investigar los electrolitos séricos, la función renal y los ejes hipotalámico-hipófisis-gonadal e hipotalámico-hipófisis-adrenal. La detección por ultrasonido de los riñones y los genitales internos, así como establecer el sexo genotípico, debe lograrse dentro de las 48 horas y completar el estudio de diagnóstico de referencia de un niño nacido con genitales ambiguos.1 16 32 3346,XX trastornos/diferencias del desarrollo sexual (DSD) en el entorno postnatal.

Un algoritmo precio de venta de kamagra diagnóstico. NGS, secuenciación de próxima generación., CAH, hiperplasia suprarrenal Congénita precio de venta de kamagra. AMH, Anti-Müllerian de la Hormona." data-icon-position data-hide-link-title="0">Figura 2 46,XX trastornos/diferencias del desarrollo sexual (DSD) en el entorno postnatal.

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AMH, Anti-Müllerian de la Hormona.46,XY precio de venta de kamagra trastornos/diferencias del desarrollo sexual (DSD) en el entorno postnatal. Un algoritmo diagnóstico. * SOX9 precio de venta de kamagra.

Anomalías aguas arriba y translocaciones equilibradas en sitios precio de venta de kamagra promotores!. El cariotipo convencional puede ser útil. NGS, secuenciación de próxima generación.," data-icon-position data-hide-link-title="0">Figura 3 46,XY trastornos/diferencias del desarrollo sexual (DSD) en el entorno postnatal precio de venta de kamagra.

Un algoritmo precio de venta de kamagra de diagnóstico. *SOX9. Anomalías aguas arriba y translocaciones equilibradas en precio de venta de kamagra sitios promotores!.

El cariotipo convencional precio de venta de kamagra puede ser útil. NGS, secuenciación de próxima generación.Muy recientemente, se ha publicado un documento de posición europeo que se centra en el estudio genético de la DSD.,16 Destaca las limitaciones y desventajas de las pruebas basadas en NGS, que incluyen la posibilidad de perder variantes estructurales sutiles como CNV y mosaicismo y el hecho de que NGS no puede detectar defectos de metilación u otros cambios epigenéticos.,16 28 31 Se prefiere el análisis de ADN específico en los casos en que las investigaciones hormonales sugieren un bloqueo en la esteroidogénesis (por ejemplo, deficiencia de 11-β-hidroxilasa, deficiencia de 21-hidroxilasa), o en el contexto de una constelación clínica específica, como el hallazgo a menudo coincidente de estructuras Müllerianas en un niño con genitales externos normales o criptorquidia, es decir,33 34 Las pruebas alternativas también deben considerarse en función de la información disponible., A veces, un simple hisopo bucal para el análisis de FISH puede detectar mosaico XY / X en un macho con hipospadias o desarrollo gonadal asimétrico o en una hembra con poco o ningún síndrome de Turner estigmas y un perfil de cariotipo molecular masculino normal o cariotipo de sangre periférica. Dichas pruebas específicas evitan hallazgos incidentales y son más baratas y rápidas que el análisis de un gran panel basado en NGS, aunque la diferencia de costos está disminuyendo rápidamente.,Sin embargo, debido a la heterogeneidad genética y fenotípica de las condiciones de DSD, los siguientes pasos más rentables en la mayoría de los casos son la precio de venta de kamagra secuenciación completa del exoma seguida de un análisis de panel de genes involucrados en el desarrollo y la función genital o un trío-análisis de un gran panel genético (como un Mendeliome).16 35–38 El asesoramiento genético preliminar implica discutir qué tipo de información se reportará a los pacientes o padres y la posibilidad de detectar VUS, y el pequeño riesgo de hallazgos incidentales al analizar un panel de DSD debe ser mencionado., Los laboratorios también difieren en qué clase de variantes informan.39 En nuestra experiencia, el temor a hallazgos incidentales es una de las principales razones por las que algunos padres se abstienen de realizar pruebas genéticas.También es importante el momento del análisis del panel de genes DSD.

Si bien algunos pacientes o padres prefieren que todos los procedimientos de diagnóstico se realicen lo antes posible, otros necesitan tiempo para reflexionar sobre la compleja información relacionada con las pruebas genéticas más extensas y sobre sus posibles consecuencias., Si los padres o los pacientes no dan su consentimiento para realizar pruebas genéticas basadas en paneles, se debe considerar el análisis de genes específicos, como WT1, cuando sea apropiado en vista de las consecuencias clínicas si hay una mutación presente (por ejemplo, vigilancia clínica de la función renal y detección del tumor de Wilms en el caso de mutaciones WT1). Los genes que están más frecuentemente involucrados en DSD (por ejemplo, SRY, NR5A1) y que coinciden con las características clínicas y hormonales específicas en un paciente determinado también podrían considerarse para la secuenciación., El análisis génico dirigido también puede preferirse en centros ubicados en países que no cuentan con los recursos o los requisitos técnicos para realizar pruebas genéticas basadas en paneles precio de venta de kamagra NGS. Alternativamente, la precio de venta de kamagra participación de estos centros en redes internacionales de colaboración puede permitirles externalizar el estudio de genética molecular en el extranjero.Los paneles genéticos difieren entre centros y se actualizan periódicamente en función del progreso científico.

Una comparación de los paneles de genes DSD utilizados en estudios recientes se puede encontrar en https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Los paneles actualmente utilizados en las instituciones de los coautores se pueden encontrar en sus respectivos sitios web. Dado el ritmo precio de venta de kamagra de cambio, es importante considerar regularmente repetir el análisis en pacientes con una DSD inexplicable, por ejemplo, cuando pasan a la atención de adultos o cuando se trasladan de un centro a otro. Esto también se aplica a los pacientes en los que un diagnóstico clínico nunca ha sido confirmado genéticamente., La confusión puede surgir cuando el precio de venta de kamagra diagnóstico no se puede confirmar o cuando se identifica una mutación en un gen diferente, por ejemplo, NR5A1 en alguien con un diagnóstico clínico de CAIS que tiene otras consecuencias para los familiares.

Por lo tanto, el nuevo asesoramiento genético siempre debe acompañar a los nuevos esfuerzos de diagnóstico.Variantes de clase 3 y exámenes histopatológicosLas posibilidades de diagnóstico en rápida evolución plantean nuevas preguntas. ¿Qué informan precio de venta de kamagra los laboratorios?. , ¿Cómo precio de venta de kamagra debemos lidiar con los hallazgos frecuentes de variantes principalmente únicas de VUS o de clase 3 (recomendación de ACMG) en los muchos genes relacionados con DSD diferentes en el entorno de diagnóstico?.

La notificación de VUS puede ser una fuente de incertidumbre para los padres, pero no informar de estas variantes impide investigaciones adicionales para determinar su posible patogenicidad. También puede ser difícil probar la patogenicidad de las variantes, tanto a nivel genético como a nivel variante.,39 Además, dada la expresión específica de las gónadas de algunos genes y el espectro fenotípico precio de venta de kamagra variable y la penetrancia reducida, el análisis de segregación no siempre es informativo. Una variante de clase 3 que no se ajusta a la presentación clínica puede no estar relacionada con el fenotipo observado, pero también podría representar un nuevo fenotipo emergente.

Esto se demostró recientemente mediante la identificación de la mutación NR5A1, R92W, en individuos con DSD testicular y ovotesticular 46,XX.40 Este gen se había asociado previamente con 46,XY DSD., En los laboratorios de diagnóstico, generalmente no hay capacidad o experiencia para realizar estudios funcionales a gran escala para determinar la patogenicidad de estos VUS únicos de clase 3 en los diferentes genes involucrados en la DSD precio de venta de kamagra. La validación precio de venta de kamagra funcional de las variantes identificadas en nuevos genes puede resultar más atractiva en un contexto de investigación. Sin embargo, para familias individuales con VUS en genes DSD bien establecidos como AR o HSD17B3, el análisis funcional puede proporcionar un diagnóstico confirmado que implique para los familiares la opción de someterse a su propio análisis de ADN y estimar el riesgo genético de su propia descendencia futura., Esto hace que el seguimiento genético sea importante en estos casos y demuestra la utilidad de las bases de datos y redes internacionales y la centralización de los estudios funcionales de las variantes genéticas con el fin de reducir los costos y maximizar los conocimientos especializados.Lo mismo ocurre con la descripción histopatológica, la evaluación del riesgo tumoral de células germinales en formas específicas de DSD y la clasificación de muestras gonadales.

El riesgo tumoral de células germinales está relacionado con el tipo de DSD (entre otros factores), pero es imposible realizar estimaciones de riesgo en casos individuales.,41–44 La gonadectomía puede estar indicada en casos con gónadas abdominales disgenéticas de alto riesgo que no pueden ser llevadas a una posición superficial estable (es decir, inguinal, labioscrotal) que permita la vigilancia clínica o radiológica, o para evitar la virilización debido a la deficiencia de 5-alfa reductasa en una niña 46,XY con una identidad de género femenina estable.45 El examen patológico de las gónadas DSD requiere experiencia específica., Por ejemplo, la diferenciación entre anomalías benignas de células germinales, como la maduración tardía y el desarrollo (pre)maligno de células germinales, es crucial para el manejo clínico, pero puede ser muy problemático.46 El examen patológico centralizado de muestras de biopsia gonadal y gonadectomía en un centro, o un número limitado de centros, a escala nacional puede ayudar a superar el problema de la clasificación no uniforme y ha demostrado ser factible en los Países Bajos y Bélgica., Por lo tanto, creemos que la evaluación uniforme y la clasificación de los patrones de diferenciación gonadal también deben abordarse en las directrices sobre el manejo de la DSD.Las bases de datos internacionales de precio de venta de kamagra tejidos gonadales son cruciales para aprender más sobre el riesgo de malignidad en diferentes formas de DSD, pero solo son confiables si se aplican estrictamente criterios uniformes para la clasificación histológica.,46 Estos criterios podrían incorporarse en muchas redes existentes, como el consorcio I-DSD, la Red de Investigación Traslacional de Desarrollo de Trastornos del Sexo, la Red Europea de Referencia sobre Enfermedades Urogenitales (eUROGEN), las acciones EndoERN y COST.Los equipos pediátricos y adultos deben colaborar estrechamente para facilitar una transición bien organizada de la atención especializada pediátrica a la atención especializada para adultos.,15 48–50 Ambos equipos necesitan intercambiar información de manera óptima y deben considerar la transición como un proceso longitudinal en lugar de un momento fijo en el tiempo. La información apropiada para la edad es clave precio de venta de kamagra para todas las edades, y Cools et al describe una visión general de los temas que se debatirán en cada etapa.15 El cuadro 1 muestra un ejemplo de cómo se puede organizar la transición.Vea esta tabla:Tabla 1 Ejemplo de tabla de transición utilizada en la clínica DSD del Centro Médico ErasmusEl apoyo psicológico y el suministro continuo de información sigue siendo importante para las personas con DSD a todas las edades.,15 22 Además de la información proporcionada por los miembros del equipo de DSD, las familias y los pacientes pueden beneficiarse de recursos tales como grupos de apoyo e información disponible en Internet.47 La información disponible en línea debe verificarse para determinar la exactitud y la integridad al remitir pacientes y padres a sitios de Internet.Recomendaciones para futuras accionesLa mayoría de las pautas y artículos sobre el diagnóstico y manejo de la DSD están dirigidos a especialistas y solo se publican en revistas especializadas o en sitios web para endocrinólogos, urólogos o genetistas., Sin embargo, es necesario contar con directrices dirigidas a los trabajadores sanitarios de primera y segunda línea que resuman las recomendaciones sobre los primeros pasos cruciales en el manejo de la DSD. Estos deberían publicarse en revistas médicas generales ampliamente disponibles y en línea, junto con una lista nacional de centros de DSD., Además, los centros de DSD (expertos) deben proporcionar educación continua a todas aquellas personas que puedan participar en la identificación de individuos con DSD a fin de permitir a estos profesionales de la salud reconocer los genitales atípicos, remitir rápidamente a las personas que tienen DSD e informar al paciente y a los padres sobre este y los procedimientos de diagnóstico posteriores.Como, Una forma de evaluar esto podría ser el desarrollo y el uso de cuestionarios preguntando a los pacientes, cuidadores y familias y médicos que remiten qué tan satisfechos estaban con la consulta médica inicial y la derivación y qué podría mejorarse.

Una adición útil a las bases de datos internacionales existentes que recopilan información sobre variaciones genéticas sería una lista de centros que ofrecen estudios funcionales adecuados para ciertos genes, idealmente cubriendo los genes mutados con mayor frecuencia (como mínimo).,Las organizaciones de pacientes también pueden desempeñar un papel importante en la información de los pacientes acerca de las nuevas estrategias y opciones de diagnóstico o terapéuticas disponibles, y su influencia y función específica han sido ahora reconocidos y discutidos en varias publicaciones.17 47 Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estas organizaciones no representan a todos los pacientes, ya que un número considerable de pacientes y padres no son miembros de dicha organización.Los profesionales tienen que proporcionar una atención médica precio de venta de kamagra óptima basada en pruebas bien establecidas, o al menos en un amplio consenso., Sin embargo, no todo puede ser regulado por recomendaciones y directrices. Las opciones, ideas y deseos deben precio de venta de kamagra discutirse abiertamente entre profesionales, pacientes y familias dentro de su relación confidencial. Esto permitirá la atención holística altamente individualizada adaptada a las necesidades y expectativas del paciente.

Una vez que estén bien informados de todas las opciones disponibles, los padres y / o los pacientes pueden elegir lo que consideran el cuidado óptimo para sus hijos o para ellos mismos.,15 16ConclusiónLa guía holandés-flamenca aborda de forma única algunos temas que están subrepresentados en la literatura, agregando así algunos aspectos clave a los abordados en documentos y directrices de consenso recientes.15–17 33 47A medida que más niños con DSD están siendo identificados prenatalmente, y la literatura sobre el diagnóstico prenatal de DSD sigue siendo escasa,20 21 proponemos un algoritmo de diagnóstico prenatal y enfatizamos precio de venta de kamagra la importancia de contar con un especialista prenatal involucrado o colaborando con centros de DSD (experto).También hacemos hincapié en que una buena comunicación entre todas las partes involucradas es esencial., Los profesionales deben estar bien informados sobre los protocolos y la comunicación. La colaboración entre centros es necesaria para optimizar aspectos de la atención, como la interpretación uniforme de la patología gonadal y las pruebas precio de venta de kamagra funcionales de las variantes de clase 3 encontradas por las pruebas genéticas. Las directrices pueden proporcionar un marco dentro del cual la atención individualizada al paciente debe debatirse con todas las partes interesadas.,AgradecimientosLos autores desean agradecer a los colegas de los equipos de DSD por su aporte y lectura crítica de la guía holandés-flamenca.

Centro Universitario de Amsterdam (AMC precio de venta de kamagra y VU), Centro Médico Universitario de Maastricht, Centro Médico Erasmus Rotterdam, Centro Médico Universitario Radboud Nijmegen, Centro Médico Universitario Groningen, Centro Médico Universitario Utrecht, Hospital Universitario de Gante. Los autores quieren agradecer a Kate McIntyre por editar el manuscrito revisado y a Tom de Vries Lentsch por proporcionar las figuras en formato PDF., Tres de los autores de esta publicación son miembros de la Red Europea de Referencia para enfermedades endocrinas raras.IntroducciónEl cáncer endometrial es la malignidad ginecológica más común en el mundo desarrollado.1 Su incidencia ha aumentado en las últimas dos décadas como consecuencia del envejecimiento de la población, el menor número de histerectomías por enfermedades benignas y la epidemia de obesidad., En los Estados Unidos, se estima que las mujeres tienen un riesgo de cáncer de endometrio de por vida 1 en 35, y en contraste con los cánceres de la mayoría de los otros sitios, la mortalidad específica del cáncer ha aumentado en aproximadamente 2% cada año desde 2008 relacionado con el rápido aumento de la incidencia.2El cáncer endometrial se ha clasificado tradicionalmente en tipo I y tipo II basado en la morfología.3 El subtipo más común, el tipo I, está compuesto principalmente de tumores endometrioides y es impulsado por estrógenos, surge de un endometrio hiperplásico, se presenta en una etapa temprana y tiene una excelente tasa de supervivencia de 5 años.,4 Por el contrario, el tipo II incluye tumores no endometrioides, específicamente serosos, carcinosarcoma y subtipos de células claras, que son tumores biológicamente agresivos con un pronóstico deficiente que a menudo se diagnostican en un estadio avanzado.5 Los esfuerzos recientes se han centrado en un sistema de clasificación molecular para una clasificación más precisa de los tumores endometriales en cuatro grupos con perfiles pronósticos distintos.6 7La mayoría de los cánceres de endometrio surgen a través de la interacción de factores familiares, genéticos y de estilo de vida., Dos síndromes de predisposición al cáncer heredados, el síndrome de Lynch y el síndrome de Cowden mucho más raro, aumentan sustancialmente el riesgo de por vida de cáncer de endometrio, pero estos sólo representan alrededor de 3 - 5% de los casos.8–10 Tener pariente(s) de primer o segundo grado con cáncer endometrial o colorrectal aumenta el riesgo de cáncer endometrial, aunque un gran estudio gemelo europeo no demostró un fuerte vínculo hereditario.11 Los autores no demostraron que hubiera una mayor concordancia en los gemelos monocigóticos que en los gemelos dicigóticos, pero el estudio se basó en un número relativamente pequeño de cánceres de endometrio., Lu y sus colegas informaron de una asociación entre los polimorfismos de nucleótido único comunes (SNPs) y el riesgo de cáncer de endometrio, revelando el papel potencial de los SNPs en la explicación de parte del riesgo tanto en la población familiar como en general.12 Hasta el momento, se ha informado que muchos SNPs modifican la susceptibilidad al cáncer de endometrio. Sin embargo, gran parte de este trabajo fue anterior a los estudios de asociación de todo el genoma precio de venta de kamagra y es de calidad variable.

La comprensión de la predisposición genética al cáncer de endometrio podría facilitar una evaluación de riesgos personalizada con vistas a intervenciones de prevención y detección específicas.,13 Esto surgió como la pregunta de investigación sin respuesta más importante en el cáncer de endometrio según pacientes, cuidadores y profesionales precio de venta de kamagra de la salud en nuestra Asociación de Establecimiento de Prioridades James Lind Womb Cancer Alliance.14 Sería particularmente útil para los cánceres endometriales no endometrioides, para los cuales el avance de la edad es hasta ahora el único predictor.15Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática exhaustiva de la literatura para proporcionar una visión general de la relación entre los SNPs y el riesgo de cáncer de endometrio. Recopilamos una lista de los SNPs asociados al cáncer de endometrio más robustos., Se evaluó la aplicabilidad de este panel de SNPs con un cálculo teórico de la puntuación de riesgo poligénico (PRS). También evaluamos precio de venta de kamagra críticamente los metanálisis que investigan los SNPs reportados con más frecuencia en MDM2.

Finalmente, describimos todos los SNPs reportados dentro de genes y vías que probablemente estén involucrados en la carcinogénesis endometrial y la metástasis.MétodosNuestra revisión sistemática sigue las recomendaciones de colaboración de 2009 sobre precio de venta de kamagra elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA). El protocolo registrado está disponible a través de PROSPERO (CRD42018091907).,16Estrategia de búsquedaBuscamos las bases de datos Embase, MEDLINE y Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) a través de la plataforma Healthcare Databases Advanced Search (HDAS), de 2007 a 2018, para identificar estudios que informan asociaciones entre polimorfismos y riesgo de cáncer endometrial. Se buscaron palabras clave, incluidos los términos MeSH (Medical Subject Heading) y las palabras de texto libre, tanto en títulos como en resúmenes., Por lo tanto, es importante tener en cuenta que la información de nuestros clientes no está disponible en el sitio web de nuestra empresa, sino también en el sitio web de nuestra empresa.Por lo tanto, es una empresa dedicada al desarrollo de soluciones tecnológicas y a la gestión de proyectos, desarrollo de soluciones tecnológicas y tecnológicas para la gestión de proyectos de precio de venta de kamagra gestión y gestión de proyectos.

No se precio de venta de kamagra aplicaron otras restricciones. La búsqueda se repitió con restricciones de tiempo entre 2018 y junio 2019 para capturar cualquier publicación reciente.,Criterios de elegibilidadSe seleccionaron estudios para la evaluación de texto completo si se trataba de artículos primarios que investigaban una relación entre el cáncer de endometrio y los SNPs. El resultado del estudio fue precio de venta de kamagra el aumento o la disminución del riesgo de cáncer de endometrio en relación con los controles notificados como odds ratio (OR) con los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC del 95%).Selección de estudiosTres revisores independientes examinaron todos los artículos subidos a una hoja de cálculo de proyección desarrollada por Helena VonVille.17 Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión., La puntuación de α de Chronbach se calculó entre los revisores e indicó una alta consistencia en 0.92.

El control de casos, los estudios prospectivos y retrospectivos, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y los estudios de descubrimiento y validación fueron seleccionados para la evaluación de texto completo precio de venta de kamagra. Se excluyeron artículos no ingleses, editoriales, resúmenes y actas de conferencias, cartas y correspondencia, informes de casos y artículos de revisión.Se seleccionaron estudios de genes candidatos con al menos 100 mujeres y GWAS con al menos 1000 mujeres en el brazo del caso para garantizar la fiabilidad de los resultados, como explican Spencer et al.,18 Para construir un panel de hasta 30 SNPs con la evidencia más fuerte de asociación, se seleccionaron aquellos con los valores de p más fuertes. A los efectos de un panel de SNP, se seleccionaron artículos que utilizaban amplias cohortes precio de venta de kamagra europeas o multiétnicas.

Donde se identificaron poblaciones superpuestas, se incluyó el estudio más completo.,Extracción y síntesis de datosPara cada estudio, se extrajeron los siguientes datos. Identificación de precio de venta de kamagra SNP, ubicación de genes/cromosomas cercanos, OR (IC del 95%), valor de p, frecuencia de alelo menor o de efecto (MAF/EAF), EA (alelo de efecto) y OA (otro alelo), ajuste, origen étnico y ascendencia, número de casos y controles, tipo de cáncer de endometrio y tipo de Para las estimaciones de riesgos, se aplicó una preferencia hacia la mayoría de los resultados ajustados. Para los estudios candidato-gen, un valor precio de venta de kamagra p estándar de<0.,Se aplicó 05 y para GWAS se aceptó un valor de p de <5×10-8, indicando significación en todo el genoma, como estadísticamente significativo.

Sin embargo, debido al número limitado de SNPs con valores de p que alcanzan la importancia de todo el genoma, este umbral se redujo a <1×10-5, lo que permite incluir SNPs marginalmente significativos. Como lo demuestran Mavaddat et al, para el cáncer de mama, los SNPs que caen por debajo de la importancia del genoma pueden seguir siendo útiles para generar un PRS y mejorar los modelos.,19Estimamos el valor potencial de un precio de venta de kamagra PRS basado en los SNPs más significativos comparando el riesgo predicho para una mujer con un puntaje de riesgo en el 1% superior de la distribución con el riesgo promedio predicho. Se tomaron ORs precio de venta de kamagra por alle y MAFs de las publicaciones y los errores estándar (SEs) para los lnORs se obtuvieron de ICs del 95% publicados.

El PRS se supuso que tiene una distribución Normal, con media 2∑βipI y SE, σ, igual a √2∑βi2pI(1−pi), de acuerdo con la distribución binomial, donde la suma es sobre todos los SNPs en la puntuación de riesgo., Por lo tanto, el riesgo relativo (RR) que compara el 1% superior de la distribución con la media viene dado por exp (Z0.01σ), donde Z es el inverso de la distribución acumulativa normal estándar.ResultadosEl diagrama de flujo de la selección del estudio se ilustra en la figura 1. En total, se evaluaron 453 artículos de texto y, de ellos, 149 artículos precio de venta de kamagra cumplieron con nuestros criterios de inclusión. Un estudio fue excluido de la tabla 1, por tener una población sólo asiática, ya que esto haría más difícil comparar con el resto de los resultados que eran todos cohortes multiétnicas o caucásicas, como se indica en nuestros criterios de inclusión para el panel SNP.,20 Todos los SNPs sin IC del 95% precio de venta de kamagra también fueron excluidos de cualquier análisis descendente.

Además, se examinaron SNPs en desequilibrio de vinculación (r2 >0.2) entre sí, y de aquellos en desequilibrio de vinculación, se informó el SNP con mayor asociación. Se utilizaron OR precio de venta de kamagra por alelo a menos que se indique lo contrario.Ver esta tabla:Tabla 1 Lista de SNPs superiores más propensos a contribuir al riesgo de cáncer de endometrio identificado a través de la revisión sistemática de la literatura reciente21 -25Diagrama de flujo de selección de estudio., *Razones. Artículos irrelevantes, artículos centrados en otras condiciones, artículos relacionados con el estudio no GWAS / candidato-gen, artículos técnicos y duplicados.

GWAS, estudio de asociación de todo precio de venta de kamagra el genoma. Adaptado de precio de venta de kamagra. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009).

Elementos de informes preferidos para precio de venta de kamagra revisiones sistemáticas y metanálisis. La declaración PRISMA precio de venta de kamagra. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097." data-icon-position data-hide-link-title="0">Figura 1 Diagrama de flujo de selección del estudio., *Razones. Artículos irrelevantes, artículos centrados en otras condiciones, artículos relacionados con el estudio no GWAS / candidato-gen, artículos técnicos y duplicados.

GWAS, estudio de asociación de todo el genoma. Adaptado de. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009).

Elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis. La declaración PRISMA. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Principales SNPs asociados con el riesgo de cáncer de endometrioDespués de una cuidadosa interpretación de los datos, se obtuvieron 24 SNPs independientes con los valores de p más bajos que mostraron la asociación más fuerte con el cáncer de endometrio (tabla 1).21–25 Estos SNPs se encuentran en o alrededor de los genes que codifican para factores de transcripción, el crecimiento celular y la apoptosis de los reguladores, y las enzimas implicadas en la esteroidogénesis de la vía. Todos los SNPs presentados aquí se informaron sobre la base de un GWAS o en un caso, un estudio de asociación de todo el exoma, y por lo tanto ningún SNPs de estudios candidato-gen llegó a la lista., Esto se debe en parte a la naturaleza de GWAS más grandes que proporcionan resultados más completos y potenciados en comparación con los estudios de genes candidatos.

Además, la gran mayoría de los SNPs reportados por estudios de genes candidatos fueron refutados posteriormente por GWAS a gran escala, como en el caso de las variantes TERT y MDM2.26 27 La excepción a esto es el gen CYP19, donde los estudios del gen candidato informaron una asociación entre variantes de este gen con cáncer de endometrio en poblaciones asiáticas y amplias europeas, y esta asociación fue confirmada más recientemente por GWAS a gran escala.,Por otra parte, un artículo reciente escrito por Oâ€Mara y sus colegas revisaron el GWAS que identificaron la mayoría de los SNPs actualmente conocidos asociados con el cáncer de endometrio.31La mayoría de los estudios representados en la tabla 1 son GWAS y la mayoría de ellos involucraron a amplias poblaciones europeas. Los que tienen una cohorte multiétnica también consistían principalmente en amplias poblaciones europeas. Solo cuatro de las variantes de la tabla 1 se encuentran en regiones codificantes de un gen, o en regiones reguladoras de flanqueo alrededor del gen., Por lo tanto, no se esperaría que la mayoría de estas variantes causaran ningún efecto funcional sobre el gen o la proteína resultante.

Una búsqueda eQTL utilizando el Portal GTEx mostró que algunos de los SNPs están significativamente asociados (p<0.05) con niveles de transcripción modificados de los respectivos genes en diversos tejidos como próstata (rs11263761), tiroides (rs9668337), hipófisis (rs2747716), mama mamaria (rs882380) y testicular (rs2498794), como se resume en la tabla 2.,Ver esta tabla:Tabla 2 Lista de eQTL hits para el panel seleccionado de SNPsLa única variante para la que había una indicación de una asociación específica con cáncer de endometrio no endometrioide fue rs148261157 cerca del gen BCL11A. El alelo a de este SNP había moderadamente mayor asociación en la que no endometrioide brazo (O 1.64, el 95%  CI 1,32 a 2,04. P=9.6 ×10-6), en comparación con el endometrioide brazo (O 1,25, ic del 95%  CI 1.14 a 1,38.

P=4.7 ×10-6).,21Los receptores de estrógeno α y β codificados por ESR1 y ESR2, respectivamente, se han estudiado ampliamente debido al papel asumido de los estrógenos en el desarrollo del cáncer de endometrio. O’Mara et al informaron de un plomo de los SNP (rs79575945) en el ESR1 región que estaba asociado con el cáncer de endometrio (p=1,86 ×10-5).24 Sin embargo, este SNP no alcanzó importancia para todo el genoma en un GWAS más grande más reciente.21 No se han notificado asociaciones estadísticamente significativas entre el cáncer de endometrio y los SNPs en la región del gen ESR2.AKT es un oncogén ligado a la carcinogénesis endometrial., Está involucrado en la vía de señalización pro-proliferativa PI3K/AKT/mTOR para inactivar la apoptosis y permitir la supervivencia celular. Se informó que el alelo A de rs2494737 y el alelo G de rs2498796 estaban asociados con un aumento y una disminución del riesgo de cáncer de endometrio en 2016, respectivamente.22 30 Sin embargo, esta asociación no se replicó en un GWAS más grande en 2018.21 Sin embargo, dadas las fuertes indicaciones anteriores y las bases biológicas que podrían explicar la carcinogénesis endometrial, decidimos incluir una variante AKT1 (rs2498794) en nuestros resultados.,PTEN es un gen supresor de tumores multifuncional que regula la vía de señalización AKT/PKB y suele mutarse en muchos cánceres, incluido el cáncer de endometrio.32 Las mutaciones de la línea germinal de pérdida de función en PTEN son responsables del síndrome de Cowden, que ejerce un riesgo de cáncer de endometrio de por vida de hasta un 28%.9 Lacey y sus colegas estudiaron SNPs en la región del gen PTEN.

Sin embargo, ninguno mostró diferencias significativas en la frecuencia entre 447 casos de cáncer de endometrio y 439 controles de ascendencia europea.Se sabe que las mutaciones de 33KRAS están presentes en el cáncer de endometrio., Estos pueden ser activados por altos niveles de KLF5 (activador transcripcional). Se han identificado tres SNPs en o alrededor de KLF5 que están asociados con el cáncer de endometrio. El alelo G de rs11841589 (O 1.15, el 95%  CI 1.11 1.21.

P=4.83 ×10-11), el alelo a de rs9600103 (O de 1,23, ic del 95%  . 1.16 a 1,30. P=3.76 ×10-12) y el alelo C del rs7981863 (O de 1,16, ic del 95%  CI 1.12 a 1,20.

P=2.70 ×10-17) todos se han encontrado para ser asociado con un aumento de la probabilidad de cáncer de endometrio en las grandes Europeo de cohortes.,21 30 34 Vale la pena señalar que estos SNPs no son independientes y, por lo tanto, posiblemente etiqueten la misma variante causal.La familia MYC de proto-oncogenes codifica factores de transcripción que regulan la proliferación celular, que pueden contribuir al desarrollo del cáncer si están desregulados. El GWAS reciente por O‒Mara et al reportado tres SNPs dentro de la región de MYC que alcanzó la importancia genoma-wide con valores p condicionales alcanzando por lo menos 5×10â€8.,35Para probar la utilidad de estos SNPs como marcadores predictivos, ideamos un cálculo teórico de PRS utilizando los OR de registro y los EAF por SNP a partir de los datos publicados. Los resultados fueron muy alentadores con un RR de 3.16 para el 1% superior frente a la media, utilizando todos los SNPs principales presentados en la tabla 1 y 2.09 cuando se usaron solo los SNPs que alcanzaron significación genómica (incluido AKT1).La controversia en torno a la variante de MDM2 SNP309MDM2 regula negativamente el gen supresor de tumores TP53, y como tal, se ha estudiado ampliamente en relación con su papel potencial en la predisposición al cáncer de endometrio., Nuestra búsqueda identificó seis estudios originales de la asociación entre MDM2 SNP rs2279744 (también conocido como SNP309) y el cáncer de endometrio, todos los cuales encontraron un aumento estadísticamente significativo del riesgo por copia del alelo G.

Dos estudios originales más fueron identificados a través de nuestra evaluación de texto completo. Sin embargo, estos no fueron incluidos aquí, ya que no cumplieron con nuestros criterios de inclusión, uno debido al pequeño tamaño de la muestra, el otro debido a estudiar el estado rs2279744 dependiente de otro SNP.36 37 Aun así, los dos estudios se describieron en múltiples metanálisis que se enumeran en la tabla 3., Diferentes permutaciones de estos ocho estudios originales aparecen en al menos ocho metanálisis publicados. Sin embargo, incluso el meta-análisis más grande contenía <2000 casos (tabla 3)38Ver esta tabla:Tabla 3 Características de los estudios que examinaron MDM2 SNP rs2279744En comparación, un GWAS incluyendo casi 13'000 casos no encontró ninguna evidencia de una asociación con OR y correspondiente 95% IC de 1.00 (0.97 a 1.03) y un valor,21 Sin embargo, no podemos descartar completamente un papel para las variantes de MDM2 en la predisposición al cáncer de endometrio, ya que los estudios de genes candidatos informaron efectos más grandes en los asiáticos, mientras que el GWAS contenía principalmente participantes de ascendencia europea.

También hay alguna sugerencia de que la variante SNP309 está en desequilibrio de vinculación con otra variante, SNP285, que confiere un efecto opuesto.Vale la pena señalar que la frecuencia de haplotipo SNP285C / SNP309G se observó en hasta un 8% de los europeos, lo que requiere corrección para el efecto de confusión de SNP285C,39 Sin embargo, aparte de un estudio realizado por Knappskog et al, ningún otro estudio que incluya los metanálisis corregidos para el efecto de confusión de SNP285.40 Entre los estudios presentados en la tabla 3, Knappskog et al (2012) informaron que después de corregir el SNP285, la OR para la asociación de este haplotipo con cáncer de endometrio fue mucho menor, Desafortunadamente, los metanálisis que sintetizaron Knappskog et al (2012), como parte de su análisis, no corrigieron el SNP285C en los estudios europeos que incluyeron.,38 41 42 También es preocupante que dos metanálisis que utilizan los mismos artículos primarios no informen el mismo resultado, en dos casos.38 -42€“44DiscussionThis artículo representa la más completa revisión sistemática hasta la fecha, con respecto a la evaluación crítica de la evidencia disponible de los comunes de baja penetrancia variantes implicados en la predisposición a cáncer de endometrio. Hemos identificado los SNPs más robustos en el contexto del riesgo de cáncer de endometrio. De ellos, sólo 19 eran significativos a nivel de todo el genoma y otros cinco se consideraron marginalmente significativos., En esta ocasión, se ha convertido en uno de los mejores profesionales de la industria de la construcción y la industria de la construcción.21 A pesar de la inclusión de todos los GWAS publicados y alrededor de 5000 casos recién genotipados, el número total no llegó a casi lo que está disponible actualmente para otros tipos de cáncer comunes, como el cáncer de mama.

Por ejemplo, BCAC (Consorcio de Asociación de Cáncer de Mama) se encuentra en más de 200 000 individuos con más de la mitad de ser casos, y resultó en la identificación de ~ 170 SNPs en relación con el cáncer de mama.,19 45 A continuación, se utilizaron 313 SNPs, incluidas las imputaciones, para obtener un PRS para el cáncer de mama.19 Por consiguiente, deben dirigirse más esfuerzos para reclutar a más pacientes, con datos clínicos fenotípicos profundos que permitan realizar ajustes relevantes y análisis de subgrupos para una mayor precisión.Un reciente estudio previo a la impresión de Zhang y sus colegas examinó la poligenicidad y el potencial para la predicción de riesgos basada en SNP para 14 cánceres comunes, incluido el cáncer de endometrio, utilizando los datos disponibles a nivel de resumen de los conjuntos de datos de los países europeos.,46 Estimaron que hay poco más de 1000 SNPs independientes de susceptibilidad al cáncer de endometrio, y que un PRS que comprenda todos esos SNPs tendría un área bajo la curva receptor-operador de 0,64, similar a la prevista para el cáncer de ovario, pero menor que la de los otros cánceres del estudio., El modelado en el artículo sugiere que un GWAS de cáncer de endometrio doble el tamaño del estudio más grande actual sería capaz de identificar SNPs susceptibilidad juntos explicando 40% de la varianza genética, pero que con el fin de explicar 75% de la varianza genética sería necesario tener un GWAS que comprende cerca de 150 casos y controles, muy por encima de,Encontramos que la literatura consiste principalmente en estudios de genes candidatos con tamaños de muestra pequeños, metanálisis que informan resultados contradictorios a pesar de usar el mismo conjunto de artículos primarios, y múltiples informes de SNPs significativos que no han sido validados por ningún GWAS más grande. Los estudios candidato-gen fueron de hecho la técnica más útil y más barata disponible hasta mediados o finales de la década de 2000., Sin embargo, la falta de reproducibilidad (especialmente debido a la estratificación de la población y el sesgo de información), la incertidumbre de las asociaciones reportadas y las tasas de descubrimiento falsos considerablemente altas hacen que estos estudios sean mucho menos apropiados en la era posterior a GWAS. A diferencia del enfoque candidato-gen, los GWAS no requieren conocimientos previos, selección de genes o SNPs, y proporcionan grandes cantidades de datos.

Además, tanto el proceso de genotipado como las fases de análisis de datos se han vuelto más baratas, esta última especialmente debido a la disponibilidad de herramientas de pre-fase e imputación de acceso abierto y más rápidas.,Es claro de la tabla 1 que algunos SNPs fueron reportados con IC ancho del 95%, que puede ser atribuido directamente a los tamaños de muestra pequeños particularmente when restringir los casos to la histología no endometrioide solamente, EAF bajo o calidad de imputación pobre. Por lo tanto, estos deben interpretarse con precaución. Además, la mayorÃa de los SNPs reportados por estudios candidato-gen no fueron detectados por el GWAS más grande hasta la fecha conducido por O’Mara et al.21 No obstante, esto no significa necesariamente que deba desestimarse por completo la posibilidad de que dichos PSN sean pertinentes., Además, se intentaron metanálisis para otras variantes.

Sin embargo, estas no mostraron asociación estadísticamente significativa y muchas presentaron alta heterogeneidad entre los respectivos estudios (datos no mostrados). Además, como muchos estudios utilizaron el mismo conjunto de casos y / o controles, no fue posible realizar un metanálisis para un buen número de SNPs. Por lo tanto, es inequívoco que la literatura está llena de numerosos estudios de pequeños candidatos-genes y datos contradictorios.

Esto hace que sea particularmente difícil detectar nuevos SNPs y realizar metanálisis significativos.,Encontramos evidencia convincente de 19 variantes que indicaron la asociación más fuerte con el cáncer de endometrio, como se muestra en la tabla 1. Las asociaciones entre el cáncer de endometrio y las variantes en o alrededor de HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF y EIF2AK encontradas en GWAS anteriores se replicaron en el GWAS más reciente y más grande. Estos SNPs mostraron un potencial prometedor en un PRS teórico que ideamos a partir de datos publicados.

Utilizando todos los 24 o SNPs significativos en todo el genoma solamente, se predice que las mujeres con un PRS en el 1% superior de la distribución tendrán un riesgo de cáncer de endometrio 3.16 y 2.,09 veces mayor que el riesgo medio, respectivamente.Sin embargo, la importancia de estas variantes y la relevancia de los genes próximos en un contexto funcional o biológico es difícil de evaluar. La regulación del promotor de larga distancia por potenciadores puede disfrazar el gen diana genuino. Además, los potenciadores a menudo no llegan al gen más cercano, lo que complica aún más la relevancia de los genes cercanos para un golpe GWAS.

Con el fin de dilucidar genes diana candidatos biológicamente relevantes en el cáncer de endometrio, O’Mara et al analizaron el bucle de cromatina asociado al promotor utilizando un moderno enfoque HiChIP.,47 Los autores utilizaron líneas celulares endometriales normales y tumorales para este análisis, que mostraron un enriquecimiento significativo para la heredabilidad del cáncer de endometrio, con 103 genes diana candidatos identificados en los 13 loci de riesgo identificados por el mayor GWAS ECAC. Los genes notables identificados aquí fueron CDKN2A y WT1, y sus contrapartes antisentido. Se informó que el primero estaba cerca de rs1679014 y el segundo de rs10835920, como se muestra en la tabla 1.

Además, de los 36 genes diana candidatos, se encontró que 17 estaban regulados a la baja, mientras que 19 estaban regulados a la baja en tumores endometriales.,Los autores también investigaron la superposición entre los loci de riesgo de cáncer de endometrio 13 y las variantes de eQTL superior para cada gen diana.47 En sangre completa, de los dos SNPs principales particulares, rs8822380 en 17q21.32 era un eQTL superior para SNX11 y HOXB2, mientras que rs937213 en 15q15.1 era un eQTL superior para SRP14. En el tumor endometrial, se encontró que rs7579014 en 2p16.1 era uno de los mejores eQTL para BCL11A. Esto es particularmente interesante porque BCL11A fue el único gen cercano/candidato que tenía una asociación GWAS reportada en subtipos endometrioide y no endometrioide., El estudio analizó las interacciones de proteínas entre los conductores de cáncer de endometrio y los productos de genes objetivo candidatos.

Se observaron interacciones significativas con TP53 (más significativo), AKT, PTEN, ESR1 y KRAS, entre otros. Por último, cuando se combinaron 103 genes candidatos objetivo y 387 proteínas, se encontró que 462 vías estaban significativamente enriquecidas. Muchos de estos están relacionados con la regulación génica, el cáncer, la obesidad, la insulinemia y la exposición a estrógenos.

Este estudio mostró claramente una posible relevancia biológica para algunos de los SNPs reportados por ECAC GWAS en 2018.,La mayoría de los estudios incluidos más grandes utilizaron cohortes compuestas principalmente por mujeres de amplia ascendencia europea. Por lo tanto, hay datos insignificantes disponibles para otras etnias, especialmente las mujeres africanas. Esto se ve agravado por la falta de datos de genotipos de referencia disponibles para el análisis comparativo, lo que dificulta la realización de investigaciones en grupos étnicos distintos de los europeos.

Esto plantea un problema para desarrollar modelos de predicción de riesgos que sean igualmente valiosos y predictivos entre las poblaciones. Por lo tanto, nuestros resultados también son de aplicabilidad limitada a poblaciones no europeas.,Además, teniendo en cuenta que los casos no endometrioides comprenden una pequeña proporción (~20%) de todos los casos de cáncer de endometrio, se necesitan cohortes mucho más grandes para detectar cualquier señal genuina de tumores no endometrioides. La mayoría de los estudios evaluados analizaron subtipos de cáncer de endometrio general / mixto o histología endometrioide, y aquellos que analizaron asociaciones variantes con histología no endometrioide era poco probable que tuvieran suficiente potencia para detectar cualquier señal con significación estadística., Esto es particularmente preocupante porque los subtipos no endometrioides son tumores biológicamente agresivos con un pronóstico mucho peor que contribuyen desproporcionadamente a la mortalidad por cáncer de endometrio.

Es particularmente importante que los intentos de mejorar la detección temprana y la prevención del cáncer de endometrio se centren principalmente en mejorar los resultados de estos subtipos., También vale la pena señalar que, a pesar del cambio actual hacia una clasificación molecular del cáncer de endometrio, la mayoría de los estudios utilizan el sistema de clasificación de Bokhman clásico general, tipo I versus tipo II, o ningún sistema de clasificación histológico en absoluto. Por lo tanto, es importante crear y seguir un sistema de clasificación estandarizado y completo para notificar subtipos tumorales para futuros estudios.Este estudio recopiló y presentó información disponible para una variante SNP309 en MDM2 ampliamente estudiada, pero no probada en grandes conjuntos de datos., Actualmente, no hay evidencia convincente de una asociación entre esta variante y el riesgo de cáncer de endometrio. Además, de todos los estudios, solo uno explicó el efecto opuesto de una variante cercana SNP285 en sus análisis.

Por lo tanto, concluimos que hasta que se confirme por un GWAS suficientemente grande, esta variante no debe considerarse significativa para influir en el riesgo de cáncer de endometrio y, por lo tanto, no debe incluirse en un PRS. Esto también es cierto para la mayoría de los SNPs reportados en estudios de genes candidatos, ya que las cifras están lejos de ser capaces de detectar señales genuinas.,Esta revisión sistemática presenta la evidencia más actualizada de las variantes de susceptibilidad al cáncer de endometrio, haciendo hincapié en la necesidad de realizar más estudios a gran escala para identificar más variantes de importancia, y la validación de estas asociaciones. Hasta que se disponga de datos de cohortes más grandes y más diversas, los 24 SNPs principales presentados aquí son las variantes genéticas comunes más robustas que afectan el riesgo de cáncer de endometrio., Los efectos multiplicativos de estos SNPs podrían utilizarse en un PRS para permitir el desarrollo de modelos de predicción de riesgos personalizados para intervenciones de detección y prevención específicas para mujeres con mayor riesgo de cáncer de endometrio..